肺癌患者中，85%都是非小細胞肺癌，通常醫(yī)生會建議這些病人做基因檢測來看看是否使用靶向藥物治療，而醫(yī)生首先建議患者檢測EGFR，肺癌和EGFR之間到底有怎樣千絲萬縷的關系呢？

什么是EGFR基因突變？

非小細胞癌中賊常見就是“表皮生長因子受體”（EGFR）突變。EGFR是細胞增殖和信號傳導的受體，它對表皮生長非常重要。如果沒有EGFR信號，我們皮膚受傷后就無法正常愈合。通常情況下，EGFR的作用是短期且受到嚴密控制的。所謂基因突變，就是由于種種原因EGFR無法被關閉，刺激細胞無休止地生長，賊終有可能導致癌癥發(fā)生，甚至腫瘤轉移。

什么樣的患者容易發(fā)生EGFR基因突變？

EGFR基因突變率與人種有很大的關系。亞洲女性EGFR突變率較高（61.1%），亞洲男性突變率也很高（44%），遠高于歐洲男性患者的突變率8.2%。在基因突變的亞洲女性中，超過一半（60.7%）的患者從不吸煙。是不是覺得很不符合邏輯呢！這都是基因突變惹的禍！

EGFR靶向藥的發(fā)展歷程

20世紀的前二十年，是激酶抑制劑發(fā)展的黃金時期。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR) 是一種跨膜蛋白。作為上皮生長因子(EGF)的受體，其在胞內激酶域的功能簡言之就是一臺分子組裝機器。首先把ATP這把鑰匙插進鑰匙孔（ATP結合口袋）啟動機器，機器開始工作，將ATP上的磷酸基團拆下安裝在下游底物蛋白上，緊隨其后，流水線上包括MPAK，Akt和JNK通路，分子信號就像多米諾骨牌一樣，被級聯(lián)傳導到各種效應分子，細胞工廠也開始了火熱的工作，增殖、分化、遷移等等。
 

遺憾的是，再精巧的機器也可能功能紊亂，當致癌突變發(fā)生，腫瘤細胞中EGFR機器往往處于不停歇的超常工作狀態(tài)，可想而知，細胞也就處于了無限增殖的亢進狀態(tài)。

一代EGFR靶向藥

當基因解碼看到這“生命工廠”的亂象，首先想到應該讓這臺失控的機器停下來。EGFR靶向藥也隨之誕生。2002年，吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）上市。2005年，厄洛替尼（Erlotinib，特羅凱）上市。EGFR靶向藥模擬了ATP這把鑰匙與EGFR機器的匹配結合，本身可以競爭占據(jù)ATP的結合口袋，這樣ATP就被拒之門外。巧婦難為無米之炊，EGFR的機器也就停下了。
 

結果也很理想，相比于標準化療，EGFR靶向藥具有更高的響應率，有效延長了很多癌癥患者的生存時間，這些明星分子也成為了癌癥患者的救星。

二代EGFR靶向藥

基因解碼專家設想：如果能使EGFR靶向藥更長久地占據(jù)在ATP結合口袋，從而使ATP徹底失去接近EGFR機器的機會，那么應該會有更好的效果吧。于是，第二代EGFR靶向藥阿法替尼(Afatinib)、達克替尼（Dacomitinib）相繼問世。第二代靶向藥通過共價反應基團與ATP結合口袋半胱氨酸殘基Cys797產(chǎn)生不可逆結合，使得其占據(jù)在ATP結合口袋的時間大大延長。一把拔不出的鑰匙，那么，EGFR機器似乎就應該永遠的停下來了吧。
 

但是，事情發(fā)展得似乎不是那么簡單，耐藥的病例越來越多，腫瘤開始了反擊：2/3的患者都會在使用藥物1-2年出現(xiàn)抗藥性。當基因解碼專家重新檢視這所發(fā)生的一切，驚訝地發(fā)現(xiàn)耐藥腫瘤組織中EGFR蘇氨酸T790往往會突變?yōu)榧琢虬彼?M)，突變后EGFR對ATP的親和力大大提高，EGFR機器換了一個改進的鑰匙孔，普通的EGFR靶向藥鑰匙插入不進去了啊。
 

三代EGFR靶向藥

怎么辦，換鑰匙啊。第三代EGFR靶向藥奧希替尼（Osimertinib）終于火線問世了。奧希替尼重新設計了分子骨架，可以與T790M突變后的EGFR鑰匙孔產(chǎn)生更好的結合。同時，還保留了第二代靶向藥的共價反應基團，與Cys797產(chǎn)生不可逆結合，鎖定其與鑰匙孔的結合。臨床結果顯示，奧希替尼對于T790M獲得性耐藥患者具有卓越的療效，同時具有更好的安全性和耐受性，它的問世給更多的癌癥患者帶來福音。
 

故事還遠遠沒有結束。之后的臨床應用，奧希替尼的耐藥也發(fā)生了！這回腫瘤的反擊更加徹底。C797S突變！半胱氨酸殘基C797在耐藥腫瘤組織可能會突變?yōu)榻z氨酸(S)，從而使得作用于該氨基酸的共價靶向藥對腫瘤治療失去了強效。
 

四代EGFR靶向藥

魔高一尺，道高一丈。2016年5月，Nature報道了一個可以克服AZD9291耐藥的化合物EAI045，這回藥物化學家使出了大招：好么，既然這個ATP鑰匙孔已經(jīng)突變好幾回了，那這回我們換一個新的鑰匙孔！EAI045另辟蹊徑，通過作用于遠離ATP結合口袋的變構位點抑制EGFR，成為第一個可以克服T790M/C797S耐藥突變的靶向藥，也為第四代的EGFR靶向藥的發(fā)現(xiàn)開啟了新的希望。

小結：回顧前述EGFR靶向藥的研究，作為生命力的一種形式，癌癥細胞在不斷地武裝自我，在攻擊中學會變異，克服藥物對其的殺傷。另一方面，人類不斷突破自我認知，尋找發(fā)現(xiàn)新的藥物，新的治療方法，也一次次向癌癥細胞發(fā)起新的回擊，為患者帶來新的治療途徑。EGFR靶向藥的故事還在繼續(xù)，腫瘤與基因解碼專家的戰(zhàn)爭也在繼續(xù)。只有更深刻地理解癌癥的本質，才能更好地了解癌癥預后和發(fā)展新的治療策略。

目前，通過佳學基因檢測，能夠獲得有助于癌癥早期篩查、輔助診斷、用藥指導和預后跟蹤的有益信息，不僅可以推薦靶向用藥，也可以觀察癌癥復發(fā)的風險，動態(tài)跟蹤治療的效果，進而為癌癥患者進行個性化治療，為其帶來更好的治療效果。