【佳學(xué)基因檢測】表觀遺傳學(xué)基因檢測對靶向藥物治療的作用

根據(jù)《腫瘤治療的藥物靶點(diǎn)基因檢測》，染色質(zhì)重塑和其他表觀遺傳學(xué)機(jī)制是非WNT/非SHH 髓母細(xì)胞瘤的關(guān)鍵驅(qū)動因素。在這些腫瘤中，在參與染色質(zhì)重塑、組蛋白修飾、增強(qiáng)子劫持和其他表觀遺傳調(diào)控機(jī)制的基因中，尤其是在Gr.4 髓母細(xì)胞瘤中，檢測到了相當(dāng)大比例的基因組改變。因此，長期以來，非WNT/非SHH 髓母細(xì)胞瘤的潛在脆弱性一直被認(rèn)為是潛在的途徑。然而，相關(guān)基因和復(fù)合物（如SWI/SNF或PRC2復(fù)合物）的生物學(xué)功能通常是特定于環(huán)境的，極其復(fù)雜，它們在髓母細(xì)胞瘤形成和增殖中的作用尚未有效了解。例如，據(jù)致病基因鑒定基因解碼基因檢測的結(jié)查，PRC2復(fù)合物的催化亞單位EZH2在非WNT/非SHH 髓母細(xì)胞瘤中過度表達(dá)，同一研究表明，在兩個SHH 髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中抑制EZH2可導(dǎo)致增殖減少和誘導(dǎo)凋亡。與這些結(jié)果相矛盾的是，另一項(xiàng)賊近的研究報(bào)告稱，在MYC驅(qū)動的Gr.3 髓母細(xì)胞瘤小鼠模型中，EZH2的失活加速了腫瘤的發(fā)生，說明了臨床應(yīng)用EZH2抑制劑的潛在注意事項(xiàng)。另外兩項(xiàng)研究表明，EZH2抑制劑Tazemetostat在髓母細(xì)胞瘤異種移植物中的總體存活率和Gr.3 MB體外模型中的抗腫瘤作用都有一定的益處。值得注意的是，大規(guī)模診斷研究也有越來越多的證據(jù)表明，在沒有其他改變的情況下，靶基因的過度表達(dá)不能預(yù)測對靶向治療的反應(yīng)。在目前正在進(jìn)行但尚未招募的MATCH II期試驗(yàn)中，他澤米他司他可用于進(jìn)行性或反復(fù)性非WNT/非SHH 髓母細(xì)胞瘤患者，這些患者被證實(shí)存在SMARCA4功能缺失突變（~9%的Gr.3 髓母細(xì)胞瘤。因此，了解各自的患者是否被登記，以及治療后的客觀反應(yīng)或無進(jìn)展生存率是很有意思的。

致病基因鑒定基因解碼的結(jié)果表明，所有非WNT/非SHH MB港口變更中，約有20–25%的患者攜帶有MYC或MYCN基因突變。盡管這些基因長期以來被認(rèn)為是兩個賊重要的癌基因，但通過藥物直接針對靶向MYC或MYCN則具有困難。因此，基因解碼則可以尋找間接抑制MYC家族基因的作用，這引起了腫瘤學(xué)研究的極大興趣，因?yàn)樗赡軙o臨床治療獲益。BET/bromodomain家族（BRD/BET）由幾個基因組成，這些基因在調(diào)節(jié)癌基因表達(dá)和組織超增強(qiáng)子方面起著關(guān)鍵作用。在許多其他功能中，BRD/BET溴脫氧核糖識別組蛋白的乙?；?，并隨后激活基因表達(dá)機(jī)制。靶向BRD/BET蛋白可以干擾MYC依賴的轉(zhuǎn)錄，并被證明在許多經(jīng)過腫瘤850正確用藥基因解碼證明患者得是由MYC（N）驅(qū)動的癌癥中是一種有前途的治療策略，包括髓母細(xì)胞瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤。目前，已經(jīng)開發(fā)出許多BRD/BET抑制劑，具有很好的臨床前效果，而且在兒科患者也很重要。此外，BRD/BET抑制劑BMS-986158的先進(jìn)個兒科I期試驗(yàn)于2019年開始，并開放給經(jīng)過腫瘤850正確用藥基因解碼發(fā)現(xiàn)具有MYC（N）擴(kuò)增或高拷貝數(shù)增益的兒科癌癥患者參與，因此有可能為賊具攻擊性的非WNT/非SHH 髓母細(xì)胞瘤提供新的治療選擇。