【佳學(xué)基因檢測】提升基因檢測質(zhì)量的技術(shù)基礎(chǔ)：基因解碼中的內(nèi)表型

正是對(duì)遺傳復(fù)雜性和與識(shí)別賦予復(fù)雜性狀風(fēng)險(xiǎn)的遺傳變異相關(guān)的困難的早期認(rèn)識(shí)，導(dǎo)致Gottesman & Shields (1972)和后來的Gottesman & Gould (2003)將內(nèi)表型的概念應(yīng)用于精神疾病。他們將內(nèi)表型概念化為干預(yù)變量，可以“標(biāo)記”基因和可觀察疾病之間的路徑（Gottesman & Gould，2003）。正如已經(jīng)討論過的，單個(gè)基因的變異會(huì)導(dǎo)致多種疾病，而內(nèi)表型可以代表研究精神疾病合并癥的重要工具。例如，如果發(fā)現(xiàn)一種內(nèi)表型在多種疾病中共享，識(shí)別影響該內(nèi)表型的遺傳變異可以提供對(duì)遺傳影響如何導(dǎo)致這些疾病的合并癥的洞察力。

術(shù)語“內(nèi)表型”在其正確定義方面一直是該領(lǐng)域存在爭議的主題（參見Kendler、Neale、Heath、Kessler 和 Eaves，1994 年；Miller 和 Rockstroh，2013 年）。為簡潔起見，此處將使用術(shù)語內(nèi)表型來指代用于增加明顯疾病風(fēng)險(xiǎn)的可遺傳特征。因此，內(nèi)表型可以充當(dāng)中介變量，基因及其編碼產(chǎn)物通過這些變量影響生物過程，賊終導(dǎo)致疾病易感性。通過這種方式，內(nèi)表型代表了更廣泛的生物標(biāo)志物類別的一個(gè)子集，可以反映疾病的原因和后果（Beauchaine，2009）。因?yàn)樵诨蚣捌渚幋a產(chǎn)物和行為之間存在多個(gè)干預(yù)分析水平，所以可以在這些干預(yù)水平的每一個(gè)上識(shí)別內(nèi)表型。因此，內(nèi)表型可以根據(jù)它們?cè)诨蚝兔黠@疾病之間的位置來定義。在關(guān)于所研究基因的這個(gè)連續(xù)體的賊近端，該基因的轉(zhuǎn)錄水平可以用作內(nèi)表型。在這個(gè)連續(xù)體的賊遠(yuǎn)端，來自問卷的人格特征變量可以用作內(nèi)表型。這個(gè)連續(xù)統(tǒng)一體的一個(gè)重要含義是期望更接近編碼基因產(chǎn)物的內(nèi)表型將具有更簡單的遺傳結(jié)構(gòu)，因此，相對(duì)于更遠(yuǎn)端的內(nèi)表型，將顯示出與個(gè)體遺傳變異更強(qiáng)的關(guān)系。然而，就基因發(fā)現(xiàn)而言，這種好處并非沒有代價(jià)，因?yàn)榕c明顯疾病的距離增加將使對(duì)內(nèi)表型如何增加疾病風(fēng)險(xiǎn)的解釋更加難以解釋。因此，如果分子遺傳學(xué)研究要產(chǎn)生為未來診斷和分類系統(tǒng)提供信息的基因發(fā)現(xiàn)，那么識(shí)別從基因到疾病的連續(xù)統(tǒng)一體的內(nèi)表型將是至關(guān)重要的。這種必要性在 RDoC 中很容易看出，它確定了多層次分析的跨診斷機(jī)制，可用于研究精神疾病的病理生理學(xué)。然而，隨著與明顯疾病的距離增加，內(nèi)表型如何增加疾病風(fēng)險(xiǎn)的解釋變得更加難以解釋。因此，如果分子遺傳學(xué)研究要產(chǎn)生為未來診斷和分類系統(tǒng)提供信息的基因發(fā)現(xiàn)，那么識(shí)別從基因到疾病的連續(xù)統(tǒng)一體的內(nèi)表型將是至關(guān)重要的。這種必要性在 RDoC 中很容易看出，它確定了多層次分析的跨診斷機(jī)制，可用于研究精神疾病的病理生理學(xué)。然而，隨著與明顯疾病的距離增加，內(nèi)表型如何增加疾病風(fēng)險(xiǎn)的解釋變得更加難以解釋。因此，如果分子遺傳學(xué)研究要產(chǎn)生為未來診斷和分類系統(tǒng)提供信息的基因發(fā)現(xiàn)，那么識(shí)別從基因到疾病的連續(xù)統(tǒng)一體的內(nèi)表型將是至關(guān)重要的。

迄今為止，使用這種方法研究精神疾病的基因檢測基因解碼研究主要集中在內(nèi)表型上，這些內(nèi)表型相對(duì)于個(gè)體基因而言關(guān)系還比較遠(yuǎn)，而更接近于所研究的疾病。這些包括人格、神經(jīng)心理功能的測量結(jié)果，甚至包括神經(jīng)功能的粗略測量。盡管早期認(rèn)為這些內(nèi)表型將具有更簡單的遺傳結(jié)構(gòu)并產(chǎn)生與基因序列突變更強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，但這些研究在很多情況下產(chǎn)生的結(jié)果是難以重復(fù)的，并且與那些已發(fā)表的、疾病表現(xiàn)明顯的結(jié)果。盡管如此，佳學(xué)基因等機(jī)構(gòu)已經(jīng)或正在開發(fā)大型相關(guān)性分析，以研究針對(duì)不同疾病提出的一系列內(nèi)表型，例如促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素 (IL)-1β 和腫瘤壞死因子 α (TNFα) 的水平與自閉癥和精神分裂癥以及與這些疾病相關(guān)的大腦區(qū)域（例如海馬、丘腦和杏仁核 ( Thompson et al., 2014）。隨著這些聯(lián)盟的努力開始產(chǎn)生結(jié)果，它將允許更嚴(yán)格地應(yīng)用基因解碼技術(shù)體系中的內(nèi)表型方法并開始回答這些內(nèi)表型是否會(huì)更有效地揭示更強(qiáng)大的關(guān)聯(lián)性。如果是這樣，可以更詳細(xì)地研究這些基因突變和它們所支持的內(nèi)表型，因?yàn)樗鼈兛赡軐?dǎo)致疾病之間的共病。

總結(jié)

在基因解碼技術(shù)體系所使用的四種方法中，應(yīng)該清楚的是，無論是采用何種方法用于研究基因信息對(duì)精神特征的影響，這些特征形成的在基因信息背景都是復(fù)雜的。因此，即使它們可以被出色地衡量，根據(jù)基因解碼，參與這些特征形成的單個(gè)基因序列變化的影響也很小。因此，在基因解碼的努力中，嘗試識(shí)別對(duì)精神疾病具有多效性影響的各個(gè)基因序列變化需要與識(shí)別與單一疾病相關(guān)的基因序列變化相同的大樣本量。不管所要研究的精神系統(tǒng)的表型是如何劃定的，基因解碼都 需要采用同樣復(fù)雜的基因信息組成來應(yīng)對(duì)。