【佳學(xué)基因檢測(cè)】人的遺傳病基因檢測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)核心數(shù)據(jù)揭密

人類基因病、遺傳病基因檢測(cè)的科學(xué)性分析小組從兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)資源中獲得了一組可能致病（引起疾病）的遺傳變異：ClinVar 和 UniProt。 ClinVar 從提交的研究報(bào)告中匯總報(bào)告的變異疾病關(guān)聯(lián)。 ClinVar對(duì)變異的臨床解釋遵循ACMG（美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(huì)）指南，分為五類：“致病性”、“可能致病性”、“不確定意義”、“良性”和“可能良性”。遺傳病基因檢測(cè)將“致病”或“可能致病”類別視為致病變異，將“良性”和“可能良性”類別視為非致病變異，同時(shí)忽略“不確定意義”類別。應(yīng)該注意的是，ClinVar 解釋中可能存在錯(cuò)誤或與其他數(shù)據(jù)庫(kù)的不一致，尤其是“可能致病”和“可能良性”類別，其中 ACMG 推薦的置信水平大于 90% 的致病和確定性良性的。在約 4,200 個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因中發(fā)現(xiàn)了注釋為“致病性”或“可能致病性”的 ClinVar 變異，約占人類蛋白質(zhì)組的五分之一。在這些基因檢測(cè)變體中，單氨基酸變異（SAV) 存在于這些基因的大多數(shù) (3,410) 中。在其中大多數(shù)（約 3,300 個(gè)基因）中也發(fā)現(xiàn)了非單氨基酸變異（SAV) 變體。非單氨基酸變異（SAV) 變異包括插入缺失變異、非編碼區(qū)（主要在剪接位點(diǎn)）的單核苷酸變異、無(wú)義單核苷酸變異（終止密碼子）和少量同義變異。 31,171 個(gè)單氨基酸變異（SAV) 約占所有帶有“致病性”或“可能致病性”注釋的 ClinVar 變異的 30%。 UniProt 是另一種針對(duì)致病性 單氨基酸變異（SAV) 的精選資源。注釋為與疾病相關(guān)的 UniProt 單氨基酸變異（SAV) 的蛋白質(zhì)數(shù)量為 2,755。這些基因中的大多數(shù) (2,590) 與 ClinVar 疾病相關(guān)基因集重疊，而 UniProt 僅貢獻(xiàn)了 ClinVar 集中未發(fā)現(xiàn)的 165 個(gè)疾病相關(guān)基因。另一方面，超過一半的 UniProt 致病變異（29,300 個(gè)中的 15,697 個(gè)）未在 ClinVar 致病變異集中發(fā)現(xiàn)。統(tǒng)一的 ClinVar 和 UniProt 集中可能的致病變異總數(shù)約為 47,000。我們還通過將注釋為“良性”或“可能良性”的 ClinVar 變體與“多態(tài)性”類別中的 UniProt 變體相結(jié)合，獲得了一組良性變體（~45,000）。

疾病相關(guān)基因和變異的分布

A) 具有不同類型變異的 ClinVar 疾病相關(guān)基因的數(shù)量。非 SAV 類別結(jié)合了無(wú)意義突變、同義突變、非編碼和插入缺失的類別。 B) ClinVar 疾病相關(guān)基因中不同類型變異的數(shù)量。 C) 來(lái)自 UniProt 和 ClinVar 的具有致病性 SAV 的基因Venn圖。 D).來(lái)自 UniProt 和 ClinVar 的致病變異的維恩圖。

可能致病的單氨基酸變異（SAV) 的數(shù)量在疾病相關(guān)基因中分布不均。 單氨基酸變異（SAV) 數(shù)量賊多的三個(gè)基因編碼長(zhǎng)蛋白：FBN1（Fibrillin-1，2,871 個(gè)氨基酸）、LDLR（低密度脂蛋白受體，860 個(gè)氨基酸）和 SCN1A（鈉通道蛋白 1 型亞基 α，2,009 個(gè)氨基酸酸），每一種都有超過 500 個(gè)致病性 SAV。部分原因可能是這些蛋白質(zhì)的長(zhǎng)度。 75 個(gè)基因擁有超過 100 個(gè)致病性單氨基酸變異（SAV) 。超過一半的具有單氨基酸變異（SAV) 的疾病相關(guān)基因（3,575 個(gè)中的 2,003 個(gè)）具有少于 5 個(gè)致病性單氨基酸變異（SAV) ，其中 916 個(gè)只有一個(gè)致病性單氨基酸變異（SAV) 。 單氨基酸變異（SAV) 分布不均的原因之一可能是對(duì)常見疾病和某些基因（例如，與高膽固醇血癥有關(guān)的 LDLR 基因）的研究存在偏差。