【佳學(xué)基因檢測(cè)】芳香族L-氨基酸脫羧酶（AADC）缺乏癥基因治療的臨床試驗(yàn)

AADC 缺乏癥概述

芳香族L-氨基酸脫羧酶（AADC）缺乏癥是一種極罕見的常染色體隱性神經(jīng)發(fā)育障礙，其特征是兒茶酚胺（多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素）和血清素的單胺合成受損?；颊唧w內(nèi)AADC酶缺失或功能異常，無法將L-多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺，或?qū)?-羥色氨酸轉(zhuǎn)化為血清素。與帕金森病中AADC酶的次級(jí)喪失不同，AADC缺乏癥未觀察到神經(jīng)退行性變化?；颊咄ǔＴ趮雰浩诎l(fā)病，表現(xiàn)為低肌張力、眼球危象（OGC）以及發(fā)育遲緩。大多數(shù)經(jīng)典的早發(fā)型患者無法控制頭部運(yùn)動(dòng)，但也有少數(shù)輕度病例能夠?qū)崿F(xiàn)獨(dú)立行走和語言表達(dá)。截至目前，文獻(xiàn)中報(bào)道了超過135例患者。標(biāo)準(zhǔn)藥物治療對(duì)患者的幫助有限，且存在顯著的疾病負(fù)擔(dān)和高死亡風(fēng)險(xiǎn)。

基因治療的進(jìn)展

由于rAAV2-AADC基因療法在帕金森病（PD）中的安全性和早期療效得到驗(yàn)證，研究者將這一療法應(yīng)用于AADC缺乏癥患兒。首例基于同情用藥的rAAV2-AADC基因治療于2012年進(jìn)行，隨后開展了三項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)，并于2022年報(bào)告了長期療效。

1. 殼核（putamen）給藥

通過雙側(cè)殼核輸注，rAAV2-AADC基因治療使殼核中非多巴胺能神經(jīng)元（如中型刺狀神經(jīng)元和表達(dá)TH與AADC的雙酶非多巴胺能神經(jīng)元）轉(zhuǎn)導(dǎo)。這一方法已用于治療33名兒童，包括一項(xiàng)同情用藥研究和兩項(xiàng)開放標(biāo)簽的I/II期臨床試驗(yàn)，隨訪時(shí)間為9至120個(gè)月。治療后，所有患者的運(yùn)動(dòng)功能有所改善，但OGC仍然存在。五名同情用藥試驗(yàn)的患者中，三人在運(yùn)動(dòng)能力（AIMS和PDMS-2評(píng)分）評(píng)估中保持穩(wěn)定；一名因膝關(guān)節(jié)骨骺問題導(dǎo)致評(píng)分下降，在手術(shù)后功能恢復(fù)穩(wěn)定；另一名因檢查誘發(fā)的肌張力障礙評(píng)分下降，但MRI及PET掃描未見異常，且AADC表達(dá)和腦脊液（CSF）HVA水平穩(wěn)定。

不良事件包括：

• 1例無癥狀的硬膜下出血（與手術(shù)相關(guān)）；
• 1例腦脊液漏；
• 1例危及生命的高熱；
• 1例暫時(shí)性呼吸暫停增加；
• 2例死亡（均為流感B腦炎導(dǎo)致）。

2. 中腦（midbrain）給藥

另一種方法是通過對(duì)中腦（黑質(zhì)和腹側(cè)被蓋區(qū)，SN和VTA）進(jìn)行對(duì)流增強(qiáng)的立體定向注射，以利用前向軸突運(yùn)輸特性將AADC基因輸送至紋狀體-黑質(zhì)網(wǎng)絡(luò)。研究中，7名4至9歲的兒童接受了兩種劑量的rAAV2-AADC輸注（1.3×10¹¹ vg 和 4.2×10¹¹ vg），分別覆蓋SN和VTA的98%和70%。治療后，6名患者的OGC在3個(gè)月內(nèi)消失，6名患者獲得正常頭部控制，4名患者在12個(gè)月時(shí)能夠獨(dú)立坐起，18個(gè)月時(shí)兩名患者可以借助支持行走。

療效與觀察

• 運(yùn)動(dòng)功能改善：接受殼核和中腦基因治療的患者均顯示AIMS、PDMS-2或GMFM-88評(píng)分改善。較輕或中度病例在治療后12個(gè)月內(nèi)改善更快，且年輕患者的效果更顯著。
• 癥狀緩解：OGC發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度顯著降低，尤其是中腦給藥效果更明顯。吞咽和呼吸癥狀均有所改善。
• 認(rèn)知功能進(jìn)步：所有患者在認(rèn)知和語言適應(yīng)（京都心理發(fā)育量表或全面發(fā)育量表）中表現(xiàn)出進(jìn)步。家屬報(bào)告進(jìn)食、情緒、自主神經(jīng)功能及睡眠均有所改善。
• 影像學(xué)與代謝變化：PET掃描顯示AADC活性恢復(fù)，CSF多巴胺代謝物水平顯著提高，但血清素代謝物未顯著增加。

未來展望

歐洲藥品管理局（EMA）和英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）已批準(zhǔn)通過殼核靶向輸注的基因治療藥物 eladocagene exuparvovec（Upstaza）。盡管中腦和殼核給藥在劑量和靶點(diǎn)上存在差異，但其相對(duì)優(yōu)勢(shì)尚需更長期的數(shù)據(jù)支持。

值得注意的是，AADC酶對(duì)血清素的合成同樣至關(guān)重要，當(dāng)前治療尚未針對(duì)血清素能神經(jīng)元，這可能限制了療效的全面性。未來可能需要開發(fā)同時(shí)靶向基底神經(jīng)節(jié)和腦干的雙重給藥策略，以進(jìn)一步改善患者預(yù)后。

總體而言，基因治療有望通過改善多巴胺的合成、神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和穩(wěn)態(tài)，從而緩解AADC缺乏癥的核心表型，為患者的運(yùn)動(dòng)和神經(jīng)發(fā)育帶來顯著進(jìn)步。