【佳學(xué)基因檢測(cè)】雙相情感障礙（bipoloar disorders)基因解碼基因檢測(cè)

精神健康基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

雙相情感障礙（BD)）是一種遺傳性精神障礙，影響著全球約5000萬人。近年來，隨著技術(shù)、方法和基因解碼的應(yīng)用，神經(jīng)科基因檢測(cè)對(duì)雙相情感障礙（BD)的遺傳基礎(chǔ)的理解得到了提高，它具有高度的多基因性、異質(zhì)性，并與其他精神障礙存在遺傳因系和疾病表征。隨著更大規(guī)模的研究的開展，預(yù)計(jì)雙相情感障礙（BD)相關(guān)基因座的數(shù)量將增加，從而改善對(duì)該疾病征的基因預(yù)測(cè)的早期性和正確性。然而，要全面理解雙相情感障礙（BD)的遺傳結(jié)構(gòu)仍需要基因解碼進(jìn)一步的努力，包括需要包括不同祖源的樣本以避免歐洲中心偏見和健康差異。此外，還需要整合人群生物庫、注冊(cè)數(shù)據(jù)和電子健康記錄，以及增加深度表型分析，以促進(jìn)遺傳學(xué)的發(fā)現(xiàn)和雙相情感障礙（BD)亞型的鑒定。最后，還需要進(jìn)一步研究罕見遺傳變異在雙相情感障礙（BD)中的作用。解決這些挑戰(zhàn)將有助于改善雙相情感障礙（BD)的致病變異的鑒定，并允許基于遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和治療干預(yù)的公平臨床應(yīng)用。

情感障礙的分類：從疾病表征到基因檢測(cè)

情感障礙可沿著從單相性抑郁癥到雙相情感障礙（雙相情感障礙（BD）類型II和I的譜系分類。重復(fù)的躁狂或輕躁狂發(fā)作與欣快或抑郁發(fā)作的交替區(qū)分了雙相情感障礙（BD)和其他情感障礙。 雙相情感障礙（BD type  I（雙相情感障礙（BDI）以輪替的躁狂和抑郁發(fā)作為特征（圖1）。這些患者中也發(fā)生精神癥狀，這可能導(dǎo)致功能受損和住院治療?！毒裾系K診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第五版（DSM-5）也允許對(duì)僅出現(xiàn)躁狂發(fā)作而沒有抑郁癥狀的個(gè)體進(jìn)行雙相情感障礙（BDI診斷（美國(guó)精神病學(xué)會(huì)，2013）。相比之下，雙相情感障礙（BD)類型II（雙相情感障礙（BD)II）的診斷基于生命周期內(nèi)至少出現(xiàn)一次抑郁發(fā)作和一次輕躁狂發(fā)作，但沒有躁狂發(fā)作（圖1）。當(dāng)患者出現(xiàn)不符合這些主要亞型類別的雙相癥狀時(shí)，可以給予雙相情感障礙（BD)不另分類或雙相情感障礙（BD)未分類的診斷。 DSM-5還包括指定項(xiàng)，定義發(fā)作的臨床特征和障礙的病程，即焦慮癥狀、混合特征、快速循環(huán)、憂郁癥狀、非典型特征、精神癥狀（情感相符和不符）、緊張癥和季節(jié)模式（美國(guó)精神病學(xué)會(huì)，2013）。此外，DSM-5將分裂情感性雙相情感障礙（BD)作為一個(gè)獨(dú)立的診斷，其中個(gè)體遭受精神癥狀以及躁狂或抑郁發(fā)作（美國(guó)精神病學(xué)會(huì)，2013）。

圖1. 雙相障礙亞型的癥狀極性。雙相障礙I型至少出現(xiàn)一次躁狂發(fā)作。雙相障礙II型至少出現(xiàn)一次抑郁發(fā)作和一次輕躁狂發(fā)作，但沒有躁狂發(fā)作。重度抑郁癥不包括輕躁狂或躁狂發(fā)作。

雙相情感障礙基因檢測(cè)的大數(shù)據(jù)分析

預(yù)計(jì)全球約有5000萬人患有雙相情感障礙（BD)（G雙相情感障礙（BD) 2016疾病和傷害發(fā)生率與患病率合作者，2017年）。每種雙相情感障礙（BD)亞型的預(yù)計(jì)終身患病率約為1％，盡管已報(bào)道終身患病率范圍較大（雙相情感障礙（BD)I：0.1–1.7％，雙相情感障礙（BD)II：0.1–3.0％）。大多數(shù)研究報(bào)告雙相情感障礙（BD)的患病率沒有性別差異; 然而，女性可能更容易患雙相情感障礙（BD)II、快速循環(huán)和混合發(fā)作。雙相情感障礙（BD)的平均發(fā)病年齡約為20歲。早期發(fā)病年齡與預(yù)后不良、增加的共病、以抑郁癥開始的發(fā)作、更嚴(yán)重的抑郁發(fā)作以及更長(zhǎng)的治療延遲有關(guān)。此外，最初的抑郁發(fā)作可能會(huì)導(dǎo)致將雙相情感障礙（BD)誤診為重性抑郁癥，直到必須確認(rèn)雙相情感障礙（BD)的躁狂或輕躁發(fā)作的發(fā)生。

雙相情感障礙（BD)常伴隨其他精神和非精神障礙。據(jù)雙相情感障礙基因檢測(cè)大數(shù)據(jù)分析，>90％的雙相情感障礙（BD)患者在其一生中至少患有一種共病障礙，而>70％的患者在其一生中出現(xiàn)三種或更多的共病障礙。雙相情感障礙（BD)中普遍存在的共病性表明多種系統(tǒng)和途徑的紊亂，而共病性的存在與雙相情感障礙（BD)患者與普通人口相比的早逝率增加有關(guān)。
 

雙相情感障礙的致病基因鑒定基因解碼：基因檢測(cè)的科學(xué)依據(jù)

雙相情感障礙的家族遺傳性研究

為了讓雙相情感障礙的基因檢測(cè)更全面和正確，雙情情感障礙的基因解碼最早使用雙生子、家族和收養(yǎng)研究來研究雙相情感障礙（BD)的遺傳因素。這些研究表明，家族中有雙相情感障礙（BD)病史是一個(gè)重要的臨床預(yù)測(cè)因素，情緒障礙的風(fēng)險(xiǎn)隨著與前病人的遺傳距離的增加而降低。一項(xiàng)規(guī)模較大的瑞典家族研究表明，與沒有病史的家族相比，一度、二度和三度親屬的雙相情感障礙（BD)風(fēng)險(xiǎn)分別高達(dá)7.9、3.3和1.6倍。在目前規(guī)模最大的瑞典家族研究中，包括超過200萬人的研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)雙相情感障礙（BD)的遺傳傳遞在家庭類型之間是統(tǒng)計(jì)學(xué)均勻的（完整家庭、沒有父親的家庭和收養(yǎng)家庭）。這項(xiàng)家族研究還估計(jì)了雙相情感障礙（BD)的遺傳性，即一個(gè)給定特征中歸因于遺傳變異的比例，為44%（95% CI 36-48%）。在雙生子研究中，通過比較一卵雙生子和異卵雙生子之間的疾病一致性，雙相情感障礙（BD)的遺傳性估計(jì)值在60%到90%之間 。此外，通過比較雙生子研究的估計(jì)值，雙相情感障礙（BD)的遺傳性是所有其他精神和行為障礙中最高的。

也已經(jīng)得到證實(shí)，雙相情感障礙（BD)的家族風(fēng)險(xiǎn)與其他精神障礙（如精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、藥物濫用、注意力缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）、人格障礙和自閉癥譜系障礙（ASD）等）的家族風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。通過家族研究確定，精神分裂癥、ASD和抑郁癥與雙相情感障礙（BD)的遺傳相關(guān)性最強(qiáng)。

隊(duì)列和人群研究

長(zhǎng)期以來，雙相情感障礙（BD)的遺傳因素已經(jīng)通過雙生子、家族和收養(yǎng)研究進(jìn)行了研究。這些研究表明，雙相情感障礙（BD)患者的家族史是預(yù)測(cè)患者情緒障礙發(fā)生的重要臨床指標(biāo)，并且患情障礙的風(fēng)險(xiǎn)隨著與主要患者的遺傳距離的增加而減少。大規(guī)模的瑞典家族研究表明，與沒有家族成員患雙相情感障礙（BD)的人相比，雙相情感障礙（BD) probands的一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)親屬的雙相情感障礙（BD)風(fēng)險(xiǎn)分別高出7.9、3.3和1.6倍。最近的基于SNP的大規(guī)模雙相情感障礙（BD)研究表明，雙相情感障礙（BD)的h2SNP為18.6％，該研究估計(jì)雙相情感障礙（BD)的雙生子遺傳度估計(jì)最高，并且與其他特征一樣，雙相情感障礙（BD)中存在相當(dāng)一部分遺傳變異不能被常見變異所捕捉。

圖2. 精神、行為和神經(jīng)疾病的遺傳性估計(jì)
不同精神（BIP，雙相情感障礙；SCZ，精神分裂癥；ADHD，注意缺陷/多動(dòng)障礙；MD，重度抑郁癥；ANX，廣泛性焦慮癥）、行為（AN，厭食癥；AUD，酗酒障礙；CUD，大麻使用障礙）或神經(jīng)（ASD，自閉癥譜系障礙；AD，阿爾茨海默病；OCD，強(qiáng)迫癥；TS，抽動(dòng)癥）疾病的平均孿生基因和基于單核苷酸多態(tài)性（在患病的概率尺度上）的遺傳性估計(jì)。SNP基于LDSC的估計(jì)顯示誤差棒。

基因解碼方法也允許使用不同樣本中重疊的共同SNP的摘要統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來估計(jì)不同特質(zhì)之間的遺傳相關(guān)性。最近的一項(xiàng)跨疾病分析研究了八種不同的精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)現(xiàn)雙相情感障礙（BD)與精神分裂癥有最強(qiáng)的遺傳相關(guān)性（rg = 0.70），但也與重度抑郁癥（rg = 0.36）、強(qiáng)迫癥（rg = 0.31）、厭食癥（rg = 0.21）、注意缺陷多動(dòng)障礙（rg = 0.14）和自閉癥譜系障礙（rg = 0.14）有相當(dāng)大的遺傳重疊（Psychiatric Genomics Consortium交叉疾病小組，2019年）。此外，雙相情感障礙（BD)與物質(zhì)使用障礙的高共病性與與物質(zhì)使用的顯著遺傳相關(guān)性有關(guān)：吸煙（rg = 0.1）、大麻使用（rg = 0.27）和酒精使用障礙（rg = 0.30）（Jang等人，2020年；Kranzler等人，2019年）。

確立基因突變位點(diǎn)與雙相情感障礙之間的關(guān)系

常見突變位點(diǎn)

全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)一直是識(shí)別與雙相情感障礙（BD)相關(guān)的具體遺傳變異的最成功策略。與連鎖研究不同，GWAS可以通過測(cè)試整個(gè)基因組的遺傳變異與特定特征之間的關(guān)聯(lián)，對(duì)一組無關(guān)的病例和對(duì)照組進(jìn)行研究。2007年，對(duì)2000個(gè)病例和3000個(gè)對(duì)照的雙相情感障礙（BD)進(jìn)行的第一項(xiàng)GWAS只發(fā)現(xiàn)一個(gè)獨(dú)立的關(guān)聯(lián)信號(hào)，P<5×10^-7。這個(gè)關(guān)聯(lián)低于現(xiàn)已確立的P<5×10^-8的全基因組顯著性閾值，而且這個(gè)關(guān)聯(lián)沒有得到擴(kuò)展參考組分析或獨(dú)立復(fù)制的支持。從那時(shí)起，出版了數(shù)十個(gè)以病例-對(duì)照隊(duì)列為基礎(chǔ)的GWAS，這些隊(duì)列主要來自歐洲血統(tǒng)的樣本(表1)。直到GWAS的樣本大小超過10K，這些GWAS才會(huì)鑒定到極少數(shù)全基因組顯著的位點(diǎn)。最近的GWAS基于52個(gè)病例-對(duì)照隊(duì)列和5個(gè)大型基于人口的隊(duì)列的薈萃分析，包括超過40K個(gè)病例和350K個(gè)對(duì)照，鑒定了與雙相情感障礙（BD)相關(guān)的64個(gè)獨(dú)立基因組區(qū)域。其中33個(gè)基因組區(qū)域是雙相情感障礙（BD)的新位點(diǎn)，包括包含人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)的區(qū)域，該區(qū)域與精神分裂癥也強(qiáng)烈相關(guān)。此外，此GWAS中發(fā)現(xiàn)的其他新位點(diǎn)也被報(bào)告為精神分裂癥、抑郁癥、兒童期發(fā)病精神障礙和飲酒問題的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，突顯了雙相情感障礙（BD)和這些其他精神障礙之間的共同遺傳架構(gòu)(Mullins等，2020)。然而，這個(gè)大型研究中的SNP只能解釋該特征方差的15-18% (Mullins等，2020)。

此外，如圖2所示，單變量因果混合建模表明，隨著GWAS樣本大小的增加，我們可以預(yù)期在鑒定出基因組范圍內(nèi)顯著位點(diǎn)方面會(huì)有顯著的增加，從而導(dǎo)致h2SNP中這些變異體所解釋的比例也會(huì)相應(yīng)增加。這對(duì)于雙相情感障礙（BD)尤為重要，因?yàn)镚WAS研究現(xiàn)已達(dá)到“拐點(diǎn)”，在這一點(diǎn)上，即使樣本大小略微增加，也開始積累顯著的關(guān)聯(lián)。因此，大規(guī)模GWAS的國(guó)際合作對(duì)于繼續(xù)鑒定雙相情感障礙（BD)病因中潛在的共同變異體仍然是至關(guān)重要的，PGC Bipolar Working Group進(jìn)一步增加GWAS樣本量的計(jì)劃是令人鼓舞的。 

圖2：對(duì)于當(dāng)前和未來的GWAS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)功率計(jì)算。
使用單因素因果混合模型，計(jì)算了基因組顯著性變異（y軸）隨GWAS樣本量的增加（x軸）而變化。圖例描述了估計(jì)的GWAS樣本量（SE）需要捕獲每種特征相關(guān)的50％遺傳方差（水平虛線）。星號(hào)表示當(dāng)前可用的GWAS的樣本量，圓圈表示估計(jì)的樣本量需要捕獲每種特征的50％遺傳方差。特征包括注意缺陷/多動(dòng)障礙（ADHD），自閉癥譜系障礙（ASD），雙相情感障礙（雙相情感障礙（BD)），抑郁癥（MDD）和精神分裂癥（SCZ）。身高作為一種體態(tài)控制被包括在內(nèi)（身高與雙相情感障礙之間不存在遺傳相關(guān)性）。

 

雙相情感障礙的基因因素與其他精神疾病致病基因的重疊性分析

同樣用于評(píng)估基因重疊的方法是多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分分析（PRS）（International Schizophrenia Consortium et al.，2009）。給定某個(gè)特征的PRS通常是一組基因變體的加權(quán)和，其中使用的變體及其權(quán)重由先前GWASs測(cè)量的效應(yīng)定義。雙相情感障礙（BD)的遺傳負(fù)擔(dān)已用于預(yù)測(cè)許多其他精神障礙以及創(chuàng)造力、教育成就、成癮以及心理病理學(xué)、認(rèn)知功能、從單相抑郁癥到雙相抑郁癥的進(jìn)展以及抑郁發(fā)病。

雙相情感障礙（BD)和其他特征的PRS也已用于解釋雙相情感障礙（BD)內(nèi)常見的并存病癥?；加须p相情感障礙（BD)的自殺企圖與抑郁遺傳傾向更高有關(guān)，以及創(chuàng)傷和躁郁癥遺傳傾向之間的相互作用。雙相情感障礙（BD)患者在兒童時(shí)期被診斷為ADHD與更高的ADHD遺傳傾向有關(guān)。
 

除了PRS分析外，還進(jìn)行了雙相情感障礙（BD)和ADHD，SCZ和MDD的交叉疾病GWAS meta分析，分別確定了與這些表型對(duì)相關(guān)的兩個(gè)、114個(gè)和73個(gè)基因組顯著性位點(diǎn)。此外，大量與雙相情感障礙（BD)風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)相關(guān)的基因也與精神分裂癥、ASD和OCD有關(guān)，進(jìn)一步凸顯了精神障礙之間的共同遺傳結(jié)構(gòu)。

條件/結(jié)合誤發(fā)現(xiàn)率統(tǒng)計(jì)工具也被用于確定雙相情感障礙（BD)風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)以及雙相情感障礙（BD)和許多表型之間的共享風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)。該方法利用兩個(gè)GWAS的力量來增加發(fā)現(xiàn)，通過重新調(diào)整主要表型的GWAS檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，允許同時(shí)發(fā)現(xiàn)與兩個(gè)表型顯著相關(guān)的位點(diǎn)。利用這種方法，已經(jīng)確定了雙相情感障礙（BD)和ADHD之間的共享遺傳位點(diǎn)（n = 5）、精神分裂癥（n = 14）、阿爾茨海默?。╪ = 2）、智力（n = 12）、身體質(zhì)量指數(shù)（n = 17）和壽命（n = 8）。該方法對(duì)遺傳變異的效應(yīng)方向沒有偏見，因此盡管觀察到與這些表型的遺傳相關(guān)性為零或非顯著，仍然確定了雙相情感障礙（BD)和阿爾茨海默病、智力、身體質(zhì)量指數(shù)和壽命之間的共享位點(diǎn)。

最近，使用 MiXeR 工具評(píng)估了 雙相情感障礙（BD) 與 10 種臨床和流行病學(xué)相關(guān)的特征 (白天嗜睡、早起、睡眠時(shí)間、失眠、情緒不穩(wěn)定、教育程度、飲酒問題、每周飲酒量、吸煙初試和每天吸煙量)，以確定特定于特征和共享的遺傳成分，并使用 Mendelian 隨機(jī)化建立 “因果” 關(guān)系。發(fā)現(xiàn)所有特征和 雙相情感障礙（BD) 之間存在廣泛的遺傳重疊，其中最為明顯的是 >90% 的估計(jì)影響 雙相情感障礙（BD) 的遺傳變異也被估計(jì)為影響教育程度。此外，還確定了 雙相情感障礙（BD) 與睡眠時(shí)間、情緒不穩(wěn)定、教育程度和飲酒問題之間的雙向關(guān)系，雙相情感障礙（BD) 被確定為早起和每周飲酒量的 “因果” 因素，吸煙初試是 雙相情感障礙（BD) 的 “因果” 因素。

罕見變異位點(diǎn)對(duì)雙相情感障礙發(fā)生的影響

除了基因相互作用，遺傳性差異的另一個(gè)解釋是基因組中的罕見變異，這些變異通常未被測(cè)量，因此未包括在GWAS中。雖然全外顯子測(cè)序（WES）和全基因組測(cè)序（WGS）的成本已經(jīng)降低，但這些技術(shù)仍然比常見的基因分型芯片昂貴得多。因此，雙相情感障礙（BD)的WGS/WES研究?jī)H限于小型研究，主要由大型家系組成，以潛在地豐富具有因果罕見變異的樣本并增加功率。雖然這些研究發(fā)現(xiàn)病例中更高的罕見有害負(fù)擔(dān)，早發(fā)病例中更高的破壞性變異負(fù)擔(dān)，家系中罕見變異的分離證據(jù)以及新生突變的證據(jù)，但需要更大的樣本量才能明確地確定罕見變異是否存在雙相情感障礙（BD)的風(fēng)險(xiǎn)。
 

拷貝數(shù)變異基因檢測(cè)如何知道一個(gè)人的雙相情感障礙的發(fā)病原因

拷貝數(shù)變異（CNV）是指基因組中發(fā)生了重復(fù)（存在三個(gè)或更多拷貝）或刪除（僅剩下一個(gè)拷貝）的區(qū)域，導(dǎo)致二倍體人類基因組中的預(yù)期兩個(gè)拷貝數(shù)目不同。某些CNV攜帶者已知會(huì)明顯增加神經(jīng)發(fā)育障礙（如自閉癥譜系障礙）和精神障礙（如精神分裂癥）的風(fēng)險(xiǎn)，以及體格狀況（如糖尿病和高血壓）的風(fēng)險(xiǎn)。在雙相情感障礙（BD)中，CNV的頻率小于神經(jīng)發(fā)育障礙或精神分裂癥觀察到的頻率，因此其在該疾病中的作用似乎較小，目前僅有一個(gè)CNV與雙相情感障礙（BD)穩(wěn)健相關(guān)。一個(gè)650 kb的16p11.2重復(fù)區(qū)被首先描述為雙相情感障礙（BD)的新生CNV，這種關(guān)聯(lián)在更大規(guī)模的全基因組分析中得到了復(fù)制。這種CNV也與精神分裂癥、自閉癥和智力殘疾有關(guān)。另外兩個(gè)CNV，1q21.1和3q29，也與雙相情感障礙（BD)有關(guān)；然而，這些關(guān)聯(lián)未能達(dá)到全基因組顯著性閾值。有趣的是，這兩個(gè)CNV也與精神分裂癥有關(guān)。還有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，基因CNV在情感性雙相情感障礙（BD)中有富集，但在雙相情感障礙（BD)病例和對(duì)照組或其他雙相情感障礙（BD)亞型之間不存在富集。

這些發(fā)現(xiàn)凸顯了雙相情感障礙（BD)和精神分裂癥之間的遺傳重疊不僅僅是由于常見變異，但表明了潛在機(jī)制的差異。CNV在雙相情感障礙（BD)中的較小作用可能的一個(gè)解釋是，與精神分裂癥患者相比，雙相情感障礙（BD)患者表現(xiàn)出的認(rèn)知缺陷較少，因?yàn)閷?dǎo)致認(rèn)知問題的CNV也已知會(huì)導(dǎo)致精神分裂癥。

基因間相互作用的檢測(cè)如何幫助查找雙相情感障礙的患病原因

除了增加GWAS的樣本量外，觀察到的雙生子基礎(chǔ)和h2SNP之間的差異也可以通過未計(jì)算的基因與環(huán)境（G×E）或基因-基因相互作用（上位效應(yīng)）之間的互作效應(yīng)來解釋。關(guān)于G×E在雙相情感障礙（BD)中的作用仍是一個(gè)未研究的領(lǐng)域，但一些互作已被確定。雖然這些研究強(qiáng)調(diào)了G×E在雙相情感障礙（BD)病因?qū)W中的潛在作用，但缺乏復(fù)制研究和樣本量小表明應(yīng)該謹(jǐn)慎解釋。與G×E一樣，關(guān)于雙相情感障礙（BD)上位效應(yīng)的研究還處于初級(jí)階段，缺乏復(fù)制研究。隨著GWAS識(shí)別出小效應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)變異體的能力的提高，進(jìn)一步研究所涉及的基因如何與環(huán)境或其他基因因素相互作用以調(diào)節(jié)雙相情感障礙（BD)的風(fēng)險(xiǎn)是必要的。
 

雙相情感障礙基因檢測(cè)如何幫助診斷和治療

藥物基因組學(xué)

鋰、抗癲癇藥情緒穩(wěn)定劑（如丙戊酸/二戊酸、拉莫三嗪和卡馬西平）、抗精神病藥和抗抑郁藥是治療雙相情感障礙的常用藥物。然而，個(gè)體對(duì)這些藥物的反應(yīng)存在很大差異，一些患者可能需要嘗試多種藥物才能找到有效治療并減少副作用。藥物基因組學(xué)研究旨在利用基因組學(xué)預(yù)測(cè)治療反應(yīng)。雙相情感障礙藥物治療反應(yīng)的評(píng)估受到多種因素的限制，如隨訪時(shí)間長(zhǎng)度、服藥依從性以及常用于治療該疾病的多藥物治療策略的影響。因此，開發(fā)了一個(gè)系統(tǒng)的評(píng)分系統(tǒng)——阿爾達(dá)評(píng)分（Alda score）來量化治療期間雙相情感障礙的臨床改善程度，同時(shí)考慮了潛在的治療反應(yīng)混雜因素（Nunes, Trappenberg, & Alda, 2020）。然而，獲取大量樣本以及高效的測(cè)量方式限制了發(fā)現(xiàn)與治療反應(yīng)相關(guān)的臨床信息和基因變異的統(tǒng)計(jì)功效。此外，研究設(shè)計(jì)和包括的樣本之間的異質(zhì)性也限制了對(duì)任何發(fā)現(xiàn)的復(fù)制。雖然目前還沒有可復(fù)制的結(jié)果，但佳學(xué)基因的致病基因鑒定基因解碼總結(jié)了雙相情感障礙的有前途的藥物基因組學(xué)發(fā)現(xiàn)。大多數(shù)以前的藥物基因組學(xué)研究都集中在鋰治療反應(yīng)或HLA單倍型預(yù)測(cè)與卡馬西平、苯妥英和拉莫三嗪相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)上。一項(xiàng)最近的研究測(cè)試了抗癲癇藥情緒穩(wěn)定劑（一種替代鋰的藥物）的治療反應(yīng)的遺傳關(guān)聯(lián)，并確定了THSD7A和SLC35F3的兩個(gè)SNP水平關(guān)聯(lián)以及ABCC1和DISP1的兩個(gè)基因水平關(guān)聯(lián)。

除了預(yù)測(cè)藥物不良反應(yīng)的遺傳因素外，尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)治療反應(yīng)具有重大影響的遺傳因素。然而，目前的藥物基因組測(cè)試已被證明是有用的，可以為臨床醫(yī)生提供支持，以達(dá)到對(duì)雙相情感障礙的有效和耐受的治療（Ielmini等，2018）。此外，隨著藥物基因組研究的樣本量增加，從這些研究中派生的多項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)（PRSs）還可以進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)雙相情感障礙的個(gè)體化治療。除了藥物基因組PRS外，大型病例-對(duì)照研究中得出的PRS也可以提高對(duì)治療反應(yīng)的遺傳預(yù)測(cè)。例如，增加的抑郁和精神分裂癥遺傳易感性與鋰治療反應(yīng)不佳相關(guān)。這些PRS可能會(huì)解釋樣本中的一些臨床異質(zhì)性，并因此改善特定雙相情感障礙臨床特征對(duì)鋰反應(yīng)的最佳反應(yīng)的識(shí)別。

最后，根據(jù)最新的遺傳發(fā)現(xiàn)，有潛力重新利用藥物并專注于不同的藥物靶點(diǎn)。例如，鈣通道阻滯劑（CBBs）曾廣泛用于治療高血壓和其他心血管疾病，也曾被視為治療精神疾病的一種方法。然而，由于CACNA1C現(xiàn)在被認(rèn)為是與雙相情感障礙最強(qiáng)相關(guān)的因素之一，因此對(duì)CBBs作為該疾病治療的一種方法重新產(chǎn)生了興趣。

疾病風(fēng)險(xiǎn)的早期評(píng)估及發(fā)現(xiàn)

除了治療干預(yù)外，多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分也可為疾病篩查提供臨床效用。雖然最新的雙相情感障礙（BD) GWAS得出的PRS僅解釋了約4.75％的表型變異，但最新的PRS仍可能有用于風(fēng)險(xiǎn)分層。與具有平均遺傳風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體相比，前10％高風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體的患病比例為3.62（95％CI 1.7-7.9）。需要注意的一個(gè)重要限制是，當(dāng)應(yīng)用于未包含在訓(xùn)練GWAS中的族群時(shí)，預(yù)測(cè)性能會(huì)降低。例如，目前的雙相情感障礙（BD) PRS是使用具有歐洲血統(tǒng)的個(gè)體估算的，僅解釋了具有東亞或混合非裔美國(guó)人血統(tǒng)的個(gè)體的表型變異的約2％和1％。然而，隨著樣本量的增加，PRS的跨族群預(yù)測(cè)正確性也有所提高。此外，隨著未來的訓(xùn)練GWAS包括新的非歐洲血統(tǒng)，PRS預(yù)測(cè)正確性也將得到改善。

PRS可以幫助解析雙相情感障礙（BD)中存在的高度臨床異質(zhì)性（即雙相類型、精神病、快速循環(huán)）。例如，更高的精神分裂癥遺傳易感性與雙相I型相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)可能是由于在雙相情感障礙（BD)I患者中精神病發(fā)生率增加所致，因?yàn)槎囗?xiàng)研究表明，精神分裂癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn)與雙相情感障礙（BD)中的精神病有關(guān)，尤其是在躁狂期間。針對(duì)雙相亞型的其他研究表明，雙相情感障礙（BD)II與失眠PRS呈正相關(guān)，快速循環(huán)和ADHD PRS呈正相關(guān)，雙相情感障礙（BD)的早發(fā)年齡與冒險(xiǎn)和無樂趣風(fēng)險(xiǎn)的PRS呈正相關(guān)。雖然沒有單個(gè)PRS能夠解釋雙相亞型中的大量變異，但這些發(fā)現(xiàn)可以為臨床異質(zhì)性的遺傳貢獻(xiàn)提供見解，有助于更正確地分類該疾病，并確定雙相情感障礙（BD)患者的自殺、精神病和其他不良結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。
 

佳學(xué)基因雙相情感障礙的未來方向

佳學(xué)基因采用致病基因基因鑒定基因解碼對(duì)雙相情感障礙的遺傳原因的分析有了重大的進(jìn)展，從最初的連鎖和家族研究到當(dāng)前由大型合作組織驅(qū)動(dòng)的全基因組研究。此外，將這些遺傳發(fā)現(xiàn)與其他-omic和成像數(shù)據(jù)集成將是理解遺傳變異在雙相情感障礙病因中的作用的關(guān)鍵。然而，遺傳發(fā)現(xiàn)的不同缺點(diǎn)和限制凸顯出未來研究中需要優(yōu)先考慮的關(guān)鍵領(lǐng)域。

致病基因鑒定基因解碼中的疾病表征描述技術(shù)

鑒定雙相情感障礙以及其他多基因復(fù)雜表型的新位點(diǎn)需要增加樣本量，這仍然是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性和高昂成本的任務(wù)。PGC-雙相情感障礙（BD)中包括的大多數(shù)樣本是通過臨床診斷獲得的，只有在最近的發(fā)現(xiàn)性基因組關(guān)聯(lián)研究中才包括了外部生物庫樣本。許多努力已經(jīng)結(jié)合電子健康記錄和注冊(cè)數(shù)據(jù)與基因數(shù)據(jù)相結(jié)合，以便進(jìn)行大型基于人群的研究，例如電子醫(yī)療記錄和基因組網(wǎng)絡(luò)（https://emerge-network.org/）、英國(guó)生物庫（https://www.ukbiobank.ac.uk/）、全美計(jì)劃（https://allofus.nih.gov/）、百萬退伍軍人計(jì)劃（https://www.research.va.gov/mvp/）和iPsych（https://ipsych.dk/en/）。此外，通過與個(gè)人基因公司合作，可以獲得自我報(bào)告表型的GWAS匯總統(tǒng)計(jì)信息，涉及數(shù)千萬個(gè)個(gè)體（https://research.23andme.com/research-innovation-collaborations/）。通過這些人群研究產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，可以大大增加樣本量，而不需要與臨床鑒定相關(guān)的費(fèi)用。這種方法在抑郁癥方面已被證明是成功的，PGC隊(duì)列已經(jīng)與英國(guó)生物庫的數(shù)據(jù)和23andMe的匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了元分析，將識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)數(shù)量從44個(gè)增加到102個(gè)。然而，這種“最小表型數(shù)據(jù)”的使用限制在于所識(shí)別的位點(diǎn)，特別是基于自我報(bào)告的數(shù)據(jù)時(shí)，可能對(duì)抑郁癥的特異性不高，這凸顯出在與臨床鑒定抑郁癥相比時(shí)遺傳結(jié)構(gòu)可能存在的差異）。與此相一致的是，在最新的PGC 雙相情感障礙（BD) GWAS中包括的生物庫樣本的h2SNP估計(jì)值比臨床診斷樣本的估計(jì)值要小，這可能反映出更為異質(zhì)的臨床表現(xiàn)或疾病不太嚴(yán)重的情況。

采用“最少表型記錄”方法對(duì)雙相情感障礙進(jìn)行遺傳學(xué)研究，可能包含其他精神病理學(xué)特征，如人格障礙或輕微氣質(zhì)特征，從而增加樣本的異質(zhì)性并導(dǎo)致非特異性或假陽性結(jié)果的可能性。但是，真實(shí)的自報(bào)雙相情感障礙可能反映了雙相情感障礙譜系的非住院、非精神病部分，更符合雙相情感障礙（BD)II的典型特征，在目前的PGC 雙相情感障礙（BD)樣本中有所低估。此外，將全譜系的雙相情感障礙納入基于人群的非臨床樣本的遺傳研究，將增加發(fā)現(xiàn)新的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)的潛力，這對(duì)于臨床管理和進(jìn)一步研究具有重要意義，因此對(duì)臨床醫(yī)生和制藥業(yè)都具有很高的興趣。

因此，雖然采用“最少表型記錄”方法對(duì)雙相情感障礙（BD)進(jìn)行GWAS將允許達(dá)到目前通過臨床確認(rèn)無法實(shí)現(xiàn)的樣本量，并可能鑒定出眾多新的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，但需要進(jìn)行類似于針對(duì)抑郁癥的后續(xù)分析以確定鑒定到的位點(diǎn)是否具有特異性。

致病基因鑒定基因解碼中的深度表型技術(shù)

高度的異質(zhì)性是困難的原因之一，因?yàn)榛加性暧舭Y的患者表現(xiàn)不同，包括疾病類型、發(fā)作特征和疾病進(jìn)程，這些因素都增加了發(fā)現(xiàn)潛在遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的難度。如前所述，雙相情感障礙（BD)I（h2SNP= 25％）的遺傳性更高，而雙相情感障礙（BD)II（h2SNP= 11％）的遺傳性較低，它們之間的遺傳相關(guān)性（rg = 0.89）表明它們是密切相關(guān)但又是不同的表型（Stahl等，2019）。支持這一點(diǎn)的是，最近的PGC 雙相情感障礙（BD) GWAS識(shí)別了特異的和不同的位點(diǎn)，這些位點(diǎn)與雙相情感障礙（BD)I或雙相情感障礙（BD)II特異相關(guān)，而當(dāng)所有躁郁癥病例一起分析時(shí)則無法識(shí)別這些位點(diǎn)。雙相情感障礙（BD)特征和疾病進(jìn)程的遺傳研究主要采用了PRS方法，如上所述，由于樣本量較小，缺乏這些亞型的GWAS數(shù)據(jù)[來自PGC的數(shù)據(jù)表明，這些亞型中沒有一個(gè)包括超過10K的樣本。因此，需要更大的深度表型化樣本，以有效研究雙相情感障礙（BD)亞型的遺傳結(jié)構(gòu)。這樣做將有助于亞型特異性的發(fā)現(xiàn)，并可能有助于診斷實(shí)踐和雙相情感障礙（BD)藥物開發(fā)。

此外，如上所述，“最少表型”數(shù)據(jù)的潛在納入進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了需要增加深度表型的需求。由深度表型化樣本產(chǎn)生的結(jié)果將作為標(biāo)準(zhǔn)，用于比較從“最少表型”中產(chǎn)生的結(jié)果的特異性。

雙相情感障礙致病基因鑒定基因解碼為什么要增加種族多樣性？

雙相情感障礙（BD)的GWAS研究中，大多數(shù)參與者都是歐洲血統(tǒng)，而在精神障礙的遺傳研究中，缺乏多樣性的情況更為明顯。目前，最大的雙相情感障礙（BD) GWAS研究?jī)H包括歐洲血統(tǒng)的個(gè)體。這種“缺失的多樣性”可能會(huì)極大地阻礙我們對(duì)雙相情感障礙（BD)病因的理解。例如，包括非歐洲血統(tǒng)可能會(huì)大大提高與疾病相關(guān)的位點(diǎn)的細(xì)粒度圖譜。此外，目前的歐洲中心主義方法有可能會(huì)加劇雙相情感障礙（BD)已有的健康差距，因?yàn)檫@種方法限制了藥物基因組學(xué)和改進(jìn)的基因風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)所獲得的治療進(jìn)展只能用于歐洲血統(tǒng)的人群。未來納入多樣化的樣本將面臨新的倫理、技術(shù)和方法上的挑戰(zhàn)。其中一些考慮因素包括選擇血統(tǒng)特異性的基因分型平臺(tái)以改善基因組覆蓋率，增加多樣化參考樣本集的樣本量以提高雜交精度，以及改進(jìn)統(tǒng)計(jì)方法以控制人口分層并估算血統(tǒng)特異性的PRS。因此，PGC Bipolar Working Group已將來擴(kuò)大GWAS研究范圍，包括非歐洲血統(tǒng)。

佳學(xué)基因雙相情感障礙緊持采用全基因測(cè)序列全外顯子測(cè)序的努力

如上所述，雙相情感障礙（BD)的測(cè)序工作目前仍處于起步階段。盡管研究提供了罕見變異可能對(duì)雙相情感障礙（BD)病因的貢獻(xiàn)的證據(jù)，但由于樣本量較小導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)功效較弱仍然是一個(gè)問題。Bipolar Sequencing Consortium（BSC）成立以促進(jìn)雙相情感障礙（BD)現(xiàn)有外顯子和WGS研究的組合（http://metamoodics.org/bsc/consortium/），包括約4500個(gè)雙相情感障礙（BD)病例和9000個(gè)對(duì)照，以及來自250個(gè)家庭的1200個(gè)患者家屬。此外，Dalio 雙相情感障礙（BD)計(jì)劃（https://www.daliophilanthropies.org/initiatives/mental-health-and-wellness/）、斯坦利中心（https://www.broadinstitute.org/stanley）和iPSYCH（https://ipsych.dk/en/）之間的合作旨在從約7000個(gè)雙相情感障礙（BD)病例和10000個(gè)配對(duì)對(duì)照中生成WES數(shù)據(jù)。然而，估計(jì)需要多達(dá)25000個(gè)案例才能確定罕見變異與雙相情感障礙（BD)的顯著關(guān)聯(lián)，這在最近的精神分裂癥分析中得到了證實(shí)，因此繼續(xù)擴(kuò)大這些或類似的工作將是確定罕見變異在雙相情感障礙（BD)中的作用的關(guān)鍵。

雙相情感障礙發(fā)生的基因原因的2023年共識(shí)

隨著技術(shù)和方法的進(jìn)步以及國(guó)際聯(lián)盟和大型人群生物庫的采用，神經(jīng)內(nèi)科疾病的基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)對(duì)于 雙相情感障礙（BD) 的遺傳病因?qū)W的認(rèn)識(shí)已經(jīng)快速加速。現(xiàn)在已經(jīng)明確了 雙相情感障礙（BD) 具有高度遺傳性，同時(shí)也具有高度的異質(zhì)性和多基因性，并且與其他精神障礙存在顯著的遺傳重疊。令人鼓舞的是，雙相情感障礙（BD) 的遺傳研究已經(jīng)達(dá)到了“拐點(diǎn)”。因此，在更大規(guī)模的未來研究中，相關(guān)的基因座數(shù)量預(yù)計(jì)將大幅增加，從而改善了該疾病的遺傳預(yù)測(cè)。在這些研究中納入具有不同祖源的樣本將使我們更好地識(shí)別該疾病的致病變異，并且也將使基于遺傳風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)和治療干預(yù)在未來的臨床應(yīng)用中更加公平。

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