【佳學基因檢測】Silver-Russells綜合征基因解碼、基因檢測

Silver-Russells綜合征基因檢測是對英文疾病名稱為SSilver-Russells Syndrome的疾病進行的質(zhì)量不一、技術(shù)平臺多樣的基因檢測的總稱。該病由Silver醫(yī)師及Russell醫(yī)師賊實報告，并因此而得名。患者在子宮內(nèi)生長遲滯，同時具有身材矮小、臉小呈三角形、低位耳、第五手指彎曲等特征。該病的英文簡稱為RSS，又稱為Silver-Russells綜合征或Silver綜合征。RSS是一種遺傳性疾病，主要特征為身材矮小，且通常在身體二側(cè)呈現(xiàn)左右不對稱。經(jīng)過基因解碼，致病基因已經(jīng)明確，可以進行基因檢測。
 

臨床上，RSS主要表現(xiàn)為生長發(fā)育遲緩、特殊面部特征以及軀干四肢不對稱等特點。此病有三個臨床特征: .子宮內(nèi)出現(xiàn)身材矮小、兩側(cè)骨骼不對稱以及小指短且內(nèi)彎。

生長遲緩源自出生前的子宮內(nèi)生長遲滯( intrauterine growth retardation, IUGR )，出生后也是生長不良( failure to thrive )。典型RSS患者會身材矮小，出生時的體重會比平均值低2個標準偏差，出生后的體重及身高也會平均值低2個標準偏差。

因骨骼發(fā)育不對稱，患者可能有頭部、軀干與四肢骨骼的左右不對稱。其中以四肢賊明顯。

患者有異常的臉部特征，臉小呈三角形使前額顯得突出，或因小臉顯得上半部的頭比較大，下巴偏小。但頭圍都在正常范圍內(nèi)。

其他可能發(fā)現(xiàn)的狀況：

在嬰兒及幼兒時骨骼發(fā)展不成熟，前囪門較晚閉合、藍鞏膜、易出汗，尤其頭與上半身；胃食道逆流。肌肉張力較低。男嬰可能有隱睪。第二和第三足并指，脊椎異常，薦骨尾骨缺乏。皮膚會有咖啡牛奶斑。禁食過久易低血糖(尤其10個月大至兩三歲間更明顯)青春期會提早，患童可能有發(fā)展遲緩(包括運動及認知)及學習障礙，但智能正常。其他: 如先天性心臟病、泌尿系統(tǒng)異常(腎臟結(jié)構(gòu)異常、后尿道瓣、尿道下裂。腫瘤(顱咽管瘤、精原細胞瘤、肝癌和Wilms瘤)。佳學基因解碼平臺推出了該病癥狀量化表，以供大家參考。如表1所示。

表1 患者臨床癥狀量化統(tǒng)計

據(jù)佳學基因Silver-Russells綜合征基因檢測的大數(shù)據(jù)，Silver-Russells綜合征的發(fā)病率為1-9/100000。
 

RSS呈零星分布，病因多樣且尚未有效清晰。廣為接受的看法是將 SRS 歸類為印記障礙性疾病。

具體機制可能為位于7號染色體的母本生長抑制基因過度表達以及父本生長促基因低表達或失表達 ；但RSS具體的印記基因目前尚未明確。

賊近RSS的分子機制研究熱點主要集中于11p15ICR1。11p15ICR控制胎兒的生長，其中 ICR1控制H19及IGF2的表達，ICR1低甲基化可致IGF2低表達，從而可致宮內(nèi)生長發(fā)育遲緩。

其他關于RSS發(fā)病原因的觀點還包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳及受精卵發(fā)育過程中的不對稱卵裂等，但均缺乏明確證據(jù)支持。

致病原因并不單純，病因?qū)W并不明了，基本上認為與遺傳有關，但是致病基因并不清楚。在病因?qū)W上RSS有多種遺傳模式，通常沒有家族史，普遍上均是家族中的單一案例。估計有7-10%的RSS患者是因為第7對染色體母源單親二體癥(maternal uniparentaldisomy)，另有少于1%的RSS患者在染色體17q25處有重組現(xiàn)象。RSS的分子遺傳機制仍未明朗，幾個零星個案顯示可能和位于第七對染色體上7p11.2– p12區(qū)域間一個GRB10 (human growth factorreceptor-bound protein 10)的基因有關。主要有下列三種遺傳模式：

(1) 兩個第七對染色體均來自于母親，即所謂的母源單親二體癥(maternal uniparental disomy，簡稱UPD)，大約10%的案例屬于這種遺傳模式。但絕大多數(shù)均為偶發(fā)性，幾乎所有案例均是家族中先進的個案。

若屬于此種模式，則家族成員發(fā)生之機率如下：

(a) 個案之父母：父母雙方均未患病。

(b)個案之兄弟姊妹：兄弟姊妹發(fā)病之機率與一般人無異。

(c) 個案之子代：子代再發(fā)之機率不高。

(d) 其他之家族成員：發(fā)病之機率與一般人無異。

(2)體染色體顯性遺傳，但非常罕見。這種模式系成對染色體中二個基因任一個突變即會致病，若父母親任何一人患病，則子代有二分之一的機會也會患病，二分之一的機會則可以生出正常的子代。

(3) 體染色體隱性遺傳，也是非常罕見。這種模式系成對染色體中二個基因均突變才會致病，若父母親任何一人帶有此致病基因，則子代有二分之一的機會也會帶有此突變基因，但不會患病，四分之一可以生出正常的小孩，四分之一的機會則會生出患病的子代。

除此之外的個案則是多重原因所造成。在詢問家族史時必須包括父母及兄弟姊妹出生時的身高體重，若家族中均無其他人患病，則均屬偶發(fā)性。[2] 
 

目前，較明確的兩個分子機制包括7號染色體母源單親二倍體（mUDP7）及11p15位點上H19基因的低甲基化。據(jù)報道，10%的病例檢測出mUDP7，大約30%的病例檢測出H19基因的低甲基化。
 

診斷原則上是基于臨床特征為主： 出生時體重比平均值低2個標準偏差； 出生后生長的體重及身高比平均值低2個標準偏差；成比例的身材矮小，骨齡發(fā)展遲緩；頭圍正常，常有pseudohydrocephalus現(xiàn)象；典型的臉部特征如寬顯的前額、小且三角形臉、下巴小窄；四肢長度不平衡；其他有助于診斷的特征，如第五手指彎斜、并指、咖啡牛奶斑、二手臂長度較身高短。 其他檢測 并無特別的實驗室檢測方法可供診斷RSS，尤其是因為此疾病之病因?qū)W異質(zhì)性高，可以進行下列之檢查：細胞遺傳學檢查－有些RSS患者在染色體17q25處有重組的現(xiàn)象。放射線骨骼檢查－要排除骨骼的發(fā)育不良而造成類似RSS現(xiàn)象，可由X光檢查骨齡發(fā)展是否遲緩。分子遺傳學檢查－RSS的基因或相關基因至目前尚未知，單一親源二體癥的研究有助于建立第7對染色體母源單親二體癥的診斷，而大部份RSS患者對于他們的診斷并無可供檢定的原因。由于RSS病例臨床及其罕見，其診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、相應生化改變及基因檢測。RSS的臨床表現(xiàn)差異很大，其身體不對稱及特殊面容等特征可隨年齡增長而減輕，容易造成誤診漏診。目前常見的診斷方法如表2所示。

表2  常用的實驗室檢查方法

該病無特殊治療，生長激素對身材矮小治療有效，肢體不對稱一般無需治療，本病預后良好，壽命一般正常。

對于此病并無特殊治療法，只能給予癥狀治療。治療主要系著重于身高及生長，仔細地觀察及注意生長速率是很必需的。對于身高方面，可考慮給予生長激素治療，但無法改善肢體長短不均的現(xiàn)象。兒童期給與生長激素仍不易達到正常身高，成人后看起來幾近正常。

對于腳長不一可以用架治療以預防問題發(fā)生。下肢長短腳情形若超過75px以上，則必須進行治療，否則會導致代償性的(即非原發(fā)性的)脊柱側(cè)彎。初始的治療可穿加高跟的鞋子，年紀稍長時，下肢長度不一致的情形可藉由骨延長術(shù)(distraction osteogenesis)或是生長板融合術(shù)(epiphysiodesis)來矯正。

在六個月至三歲間易發(fā)生空腹低血糖，故這期間若有生病時，應多吃與攝取足夠葡萄糖。低血糖現(xiàn)象是在治療上一個重要的課題，RSS的病童皮下脂肪較少，通常都胃口不佳而且比較瘦，所以長時間的治療例如動手術(shù)等會有比較高的危險性產(chǎn)生急性低血糖。

如合并有顱顏異常，可在孩童時期經(jīng)由小兒牙醫(yī)來治療，或是于成人時期施行牙齒矯正。對于某些較嚴重的唇顎裂或下顎過小的病人，則建議應由一個的顱顏手術(shù)專家小組來進行治療。

胃腸部分的異常則需加以積極治療，需以鋇劑攝影、內(nèi)視鏡及酸堿度(pH)測定等方式來評估食道炎之情形。建議以防止食道胃酸逆流(gastroesophageal reflux)的喂食姿勢或喂以較濃稠的食物。避免高油脂食物如巧克力、咖啡、可樂等。若傳統(tǒng)保守療法不見成效時則需施以制酸劑(通常會使用氫離子泵浦抑制劑，例如omeprazole或patoprazole)，目的在減少胃酸分泌。比較嚴重的個案則必須施行手術(shù)例如胃底折迭術(shù)(fundoplication)來加以改善。

嬰孩時期若出低張力現(xiàn)象則會有發(fā)育遲緩的可能性，此時早療系統(tǒng)及物理治療的介入是必要的。同時必須小心地觀察是否有語言上說跟聽的問題，若有任何遲緩現(xiàn)象，也要快速地求助于聽語治療。

因為身體上任何的異?；蜉^為矮小也都會造成孩童對自我身體形象的敏感，這些因素在其自信心、同儕關系及社交技巧上扮演很重要的角色。因此適當?shù)男睦碜缮虒⒂兄诤⑼某砷L。[3] 

預后

兒童期雖常纖瘦，體重不足，肌肉無力，發(fā)展遲緩，學習障礙，但青春期后漸改善，還是可以成為一個健康的人，但成人還是比一般人稍矮；而此病并不會造成智障，仍有正常的智力。
 

大多數(shù)患兒并無同患此病的父母，其同胞及后代患此病的概率不會超過正常人群。對于懷疑RSS的胎兒可用產(chǎn)前PCR技術(shù)檢測mUDP7，以及B超造影技術(shù)觀察胎兒宮內(nèi)發(fā)育情況。

1.RSS有多重病因?qū)W，大部份家族只有出現(xiàn)一個患者，已知的病因包括第7對染色體源自母親二體癥(maternaluniparental disomy)及體染色體顯性遺傳或體染色體隱性遺傳。

2.當一個RSS患者是因第7對染色體源自母親二體癥時，可預知父母親一定沒有患此病，而患者手足患病之風險并不會增加，患者之下一代的風險可能很低。

3.產(chǎn)前診斷對于RSS通常不可行。但若是屬于第七對染色體的母源單親二體癥(maternal UPD7)之個案，經(jīng)由羊膜穿刺進行小孩及父母之。產(chǎn)前分子檢測是可行的。而若要在子宮內(nèi)觀察是否有生長遲緩現(xiàn)象需使用超音波來檢查。一般而言，要能清楚仔細地看到生長發(fā)育情形，通常得等到懷孕后期(約28周時)，因此也造成產(chǎn)前診斷的限制性。

4.對于家族中只有單一患者的情況，大部份的懷孕并不會增加RSS的風險。