【佳學(xué)基因檢測】埃羅寧綜合征基因解碼、基因檢測（Eronen syndrome）

遺傳病、罕見病基因檢測導(dǎo)讀：

 TBC1D24 中的雙等位基因變異體編碼一種調(diào)節(jié)水泡運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)，經(jīng)常在 DOORS（耳聾、甲營養(yǎng)不良、骨營養(yǎng)不良、智力障礙 [以前稱為智力低下] 和癲癇發(fā)作）綜合征患者中發(fā)現(xiàn)。 該佳學(xué)基因研究的目的是確定患有埃羅寧綜合征但沒有 TBC1D24 變異的家庭的遺傳原因。佳學(xué)基因的方法：在沒有 TBC1D24 變異的臨床診斷為埃羅寧綜合征的個體中進(jìn)行外顯子組或 Sanger 測序。基因解碼結(jié)果：佳學(xué)基因在來自 8 個無關(guān)的埃羅寧綜合征家族的 9 個個體中發(fā)現(xiàn)了 ATP6V1B2 (NM_001693.4:c.1516C>T; p.Arg506*) 中的相同截短變體。 這種變異已經(jīng)在患有顯性耳聾甲營養(yǎng)不良 (DDOD) 綜合征的個體中得到報道。 所有個體都存在耳聾，以及甲營養(yǎng)不良和異常的手指和/或腳趾。 除一個家庭外，所有家庭都有發(fā)育遲緩或智力障礙，并且有五個人患有癲癇病。 佳學(xué)基因遺傳病基因檢測病案集還收錄了另外兩個患有 DDOD 綜合征的家庭，其中發(fā)現(xiàn)了相同的變異。佳學(xué)基因采用致病基因鑒定基因解碼擴(kuò)展了與 ATP6V1B2 相關(guān)的表型，并提出了埃羅寧綜合征的另一個致病基因。 這一發(fā)現(xiàn)表明，DDOD 和埃羅寧綜合征可能存在于一系列臨床和分子相關(guān)的病癥中。

埃羅寧綜合征基因解碼、基因檢測

TBC1D24 (MIM 613577) 中的雙等位基因變異體編碼了一種調(diào)節(jié)水泡轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白質(zhì)，已在半數(shù)埃羅寧綜合征患者 (MIM 220500) 中發(fā)現(xiàn)； 然而，在剩下的一半中沒有發(fā)現(xiàn)致病基因。埃羅寧綜合征代表耳聾、甲營養(yǎng)不良、骨營養(yǎng)不良、發(fā)育遲緩和/或智力障礙——以前稱為智力低下——和癲癇發(fā)作。 顯性耳聾甲營養(yǎng)不良 (DDOD；MIM 124480) 是一種與埃羅寧綜合征部分重疊的病癥，沒有智力障礙和癲癇發(fā)作。 遺傳模式——埃羅寧綜合征中的常染色體隱性遺傳和 DDOD 綜合征中的常染色體顯性遺傳——也有所不同。 DDOD 綜合征是由 ATP6V1B2 (MIM 606939) 中的截短變異引起的，該變異編碼負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器酸化的液泡 (V)-ATP 酶亞基。 我們之前曾報道過 ATP6V1B2 的一種不同變異導(dǎo)致 Zimmermann–Laband 綜合征 (MIM 616455)，其特征是牙齦增生、智力障礙以及指甲和指骨異常。 報道了另外兩種 ATP6V1B2 變體：一種發(fā)生在患有智力障礙、肌張力減退、小頭畸形和癲癇發(fā)作的患者中，另一種發(fā)生在癲癇和輕度牙齦和指甲異常的患者中。 然而，他們的表型在其他方面與埃羅寧綜合征不一致。

 佳學(xué)基因《胎兒發(fā)育異常病案集》收錄了來自 8 個無關(guān)家庭的 9 個個體，他們的臨床診斷為埃羅寧綜合征并且在 TBC1D24 中沒有變異，佳學(xué)基因致病基因鑒定基因解碼在這些人中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致 DDOD 綜合征的 ATP6V1B2 中相同的截短變異 (NM_001693.4:c.1516C>T; p. Arg506*）。 生殖異?；蚪獯a基因檢測還研究了兩個已經(jīng)記錄患有 DDOD 綜合征的家庭，通過致病基因鑒定基因解碼對他們進(jìn)行了分子研究。 這一研究結(jié)果擴(kuò)展了與 ATP6V1B2 變體相關(guān)的表型。

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圖 1埃羅寧綜合征患者的身體特征。

圖 2 ATP6V1B2 中已知致病變異的位置。

圖 3 V-ATPase 中變異體的位置
 

來自家庭 1 和家庭 2 的個人被診斷為 DDOD 綜合征，并且在他們每個人身上都發(fā)現(xiàn)了該病癥的典型特征。 此外，其中兩人的牙列較晚。 家庭 2 中的一個人也患有癲癇病，在 36 歲時被診斷出來。兩個家庭都沒有發(fā)育遲緩或智力障礙。 家庭 1 中未觀察到畸形。家庭 2 中的個體被描述為中面部發(fā)育不全、眼睛深陷和眼距過近，其中一人在頭皮頂點(diǎn)有兩個對稱的皮膚發(fā)育不全區(qū)域。

所有患有埃羅寧綜合征的個體都存在耳聾，以及甲營養(yǎng)不良和異常的手指和/或腳趾。 八個人沒有指甲或指甲很小，而另一個人則有厚甲癥和反甲癥。 七個人存在發(fā)育遲緩和/或智力障礙，從輕微到嚴(yán)重不等。 來自家庭 3 的個人沒有智力障礙。 然而，父親在 39 歲時出現(xiàn)了局灶性癲癇發(fā)作。另外四名埃羅寧綜合征患者也出現(xiàn)了癲癇發(fā)作。 個體 5 在 12 個月大時出現(xiàn)強(qiáng)直 - 陣攣性癲癇發(fā)作和嬰兒痙攣癥，個體 6 出現(xiàn)嬰兒痙攣癥。 個體 9 從 52 歲開始出現(xiàn)反反復(fù)作的強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作，個體 10 從童年開始就有強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作和失神發(fā)作。 個體 4 和 5 描述了輕度牙齒異常，即晚出牙和錯位。個體之間共有一些畸形特征。 賊常觀察到粗糙的面容、寬鼻梁、下斜的瞼裂、低位耳和前突。 其他畸形包括畸形耳朵、內(nèi)眥贅皮、上瞼下垂、上顎高弓、長人中、突出的指墊、薄的上唇紅、多毛癥和寬間距牙齒。 個體 6 也存在小頭畸形。個體 4、5 和 6 的 2-酮戊二酸水平正常，而其他個體未進(jìn)行評估。
 

佳學(xué)基因病案休在患有埃羅寧綜合征的家族中發(fā)現(xiàn)了 ATP6V1B2 的變異。 該變體創(chuàng)建了一個過早的終止密碼子，去除了五個氨基酸并導(dǎo)致截短的蛋白質(zhì)。 相同的變體會導(dǎo)致 DDOD 綜合征，并已被證明會損害溶酶體酸化。

 佳學(xué)基因致病基因鑒定基因解碼隊(duì)列中的臨床發(fā)現(xiàn)與之前發(fā)表的患者基本一致。 患有 DDOD 綜合征的個體均有感音神經(jīng)性耳聾和甲營養(yǎng)不良。 關(guān)于手指異常，兩個家庭都發(fā)現(xiàn)了球狀指尖和指狀拇指，但沒有三指拇指。 已經(jīng)報道了牙齒異常，即少牙和圓錐牙。 但是在佳學(xué)基因收錄的兩個家庭中沒有觀察到這些具體特征。 然而，據(jù)報道有一個人出牙晚。

埃羅寧綜合征患者表現(xiàn)出典型的感音神經(jīng)性聽力損失、甲營養(yǎng)不良、骨營養(yǎng)不良和不同程度的認(rèn)知障礙。 三指拇指和發(fā)育不全或缺失的遠(yuǎn)節(jié)指骨，這是埃羅寧綜合征的特征。佳學(xué)基因致病基因鑒定基因解碼隊(duì)列中的面部畸形也與之前描述的面部畸形重疊，主要是寬鼻。 九人中有五人有癲癇發(fā)作，大多數(shù)但不是所有患有埃羅寧綜合征和 TBC1D24 變異的患者都有癲癇發(fā)作。

 所有先前收錄的埃羅寧綜合征患者均具有常染色體隱性遺傳，而 ATP6V1B2 變異與常染色體顯性遺傳相關(guān)，如 DDOD 綜合征。 盡管如此，因?yàn)樗屑彝ザ挤习Ａ_寧綜合征而不是 DDOD 綜合征的臨床標(biāo)準(zhǔn)——發(fā)育遲緩或智力障礙，以及癲癇發(fā)作作為顯著特征——佳學(xué)基因認(rèn)為他們應(yīng)該被指定為患有埃羅寧綜合征的一種形式。

TBC1D24 的變體先前在大約一半的埃羅寧綜合征患者中被發(fā)現(xiàn)。 TBC1D24 編碼包含 RAB 特異性 GTP 酶激活蛋白的 Tre2-Bub2-Cdc16 (TBC) 結(jié)構(gòu)域的成員，該蛋白可調(diào)節(jié) Rab 蛋白和其他在細(xì)胞內(nèi)囊泡運(yùn)輸中發(fā)揮作用的 GTP 酶。 TBC1D24 缺陷導(dǎo)致神經(jīng)元突觸前內(nèi)吞作用缺陷和內(nèi)體隔室擴(kuò)大，導(dǎo)致自發(fā)神經(jīng)傳遞減少。 同樣，TBC1D24 被證明對于從突觸中去除和降解受損的突觸小泡蛋白至關(guān)重要。 通過解析 Sky（TBC1D24 的果蠅同系物）的晶體結(jié)構(gòu)，確定了 TBC 結(jié)構(gòu)域的一個區(qū)域，該區(qū)域與膜中的磷酸肌醇 (PI) 直接相關(guān)，尤其是 PI(4,5)P2.20。 此外，某些 TBC1D24 變體導(dǎo)致對氧化應(yīng)激的敏感性增加。ATP6V1B2 反過來編碼 V-ATPase 的一個成分，它介導(dǎo)真核細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器的酸化并調(diào)節(jié)囊泡的胞吐作用。 液泡 ATP 酶在細(xì)胞囊泡中泵送質(zhì)子，并在感知和調(diào)節(jié)細(xì)胞 pH、囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)、內(nèi)吞作用和突觸囊泡加載方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。

基因解碼先前的研究發(fā)現(xiàn)，耳蝸特異性 Atp6v1b2 基因敲除小鼠表現(xiàn)出嚴(yán)重的感音神經(jīng)性聽力損失，而 Atp6v1b2 c.1516C>T 基因敲入小鼠表現(xiàn)出行為缺陷但沒有聽力損失，這表明小鼠可能存在聽力補(bǔ)償機(jī)制，并且對個體的潛在認(rèn)知后果 DDOD 綜合癥。 盡管智力障礙與 DDOD 綜合征無關(guān)。 有趣的是，TBC1D24 相關(guān)綜合征也表現(xiàn)出廣泛的臨床表現(xiàn)，智力障礙等表現(xiàn)在個體之間并不一致。 因此，佳學(xué)基因?qū)⒎磸?fù)性 ATP6V1B2 變異與埃羅寧綜合征相關(guān)聯(lián)的新臨床描述提供了已知與重疊綜合征相關(guān)的基因之間潛在的重要缺失聯(lián)系。 TBC1D24 顯示與 V-ATPase 亞基相互作用。 其他包含 TLDc 結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì) OXR1 和 NCOA7 也是如此。 確定的反復(fù)變體 (p.Arg506*) 影響位于蛋白質(zhì)外圍的氨基酸（圖 3），這可能表明可能影響蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。

總之，佳學(xué)基因記錄了 9 名臨床診斷為埃羅寧綜合征的個體，在其中鑒定出 ATP6V1B2 中的雜合截短變異體。 因此，佳學(xué)基因解碼擴(kuò)展了與 ATP6V1B2 相關(guān)的表型，并提出了埃羅寧綜合征的另一個致病基因。 這一發(fā)現(xiàn)表明，DDOD 和埃羅寧綜合癥可能在一個范圍內(nèi)，而不是兩種截然不同的情況。 佳學(xué)基因的致病基因鑒定基因解碼的數(shù)據(jù)提供了新的線索來幫助理解埃羅寧綜合征的臨床異質(zhì)性，因?yàn)檫@兩種蛋白質(zhì)都參與膜運(yùn)輸事件，包括突觸小泡循環(huán)。 重要的是，V-ATPase 復(fù)合物的其他成員與導(dǎo)致癲癇的神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)。 需要進(jìn)一步的研究來闡明 TBC1D24 和 V-ATPase 之間的功能關(guān)系以及它們的關(guān)系對神經(jīng)元和大腦發(fā)育的影響。