【佳學(xué)基因檢測】癲癇治療的苯妥英鈉藥物基因檢測

用來治療癲癇的苯妥英鈉可以誘導(dǎo)特異性的代謝酶

常用的抗癲癇藥物苯妥英鈉治療范圍窄，清除率的個體差異大，部分原因是CYP2C9和CYP2C19編碼變異。在使用CYP2C9*1/*1和CYP2C19*1/*2基因型接受苯妥英鈉維持治療的受試者中發(fā)現(xiàn)尿苯妥英鈉代謝物（S）/（R）比率異常低后，基因解碼發(fā)現(xiàn)CYP2C9調(diào)節(jié)多態(tài)性（rPMs）G-3089A和-2663delTG與CYP2C19*2存在連鎖不平衡，導(dǎo)致這一現(xiàn)象的發(fā)生。這些調(diào)節(jié)性單核苷酸多態(tài)性使得癲癇患者苯妥英鈉維持劑量有10%的變化，但與其他患者的華法林劑量要求或人類肝微粒體中苯妥英鈉代謝物比率無關(guān)。調(diào)節(jié)性基因序列多態(tài)性影響苯妥英鈉、孕烷X受體（PXR）和組成性雄甾烷受體（CAR）激活劑對CYP2C9的誘導(dǎo)。轉(zhuǎn)染研究表明，野生型和變異等位基因具有相似的CYP2C9活性，但通過共轉(zhuǎn)染PXR、CAR和Nrf2顯著提高苯妥英鈉誘導(dǎo)率，減少陰陽1轉(zhuǎn)錄因子抑制。苯妥英鈉在CYP2C9野生型和變異單倍型的人肝細(xì)胞中對CYP2C9的誘導(dǎo)更大。因此，CYP2C9 RPM影響人類CYP2C9和苯妥英鈉代謝的苯妥英鈉依賴性誘導(dǎo)，其效應(yīng)大小與CYP2C9*2和2C9*3相當(dāng)。這些發(fā)現(xiàn)也可能與其他PXR、CAR和Nrf2激活劑的臨床應(yīng)用有關(guān)。
 

不同的代謝酶代謝苯妥英納產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物不一樣

苯妥英鈉的英文名稱是Phenytoin，化學(xué)全稱是5,5-diphenylhydantoin，簡稱PHT。PHT通過CYP2C9和CYP2C19代謝為（S）-和（R）-p-HPPH的混合物。這種代謝產(chǎn)物的映射選擇性主要是由CYP2C9引起的，其優(yōu)勢產(chǎn)物是(S)-p-HPPH， 使得尿液中的（S）/（R）-p-HPPH比率為40:1。而CYP2C19形居兩種映射產(chǎn)物的效率相同，在尿液中的（S）/（R）-p-HPPH的比例為1：1。

處于連鎖不平衡的多個不同位點具有不同的控制活性

CYP2C9多態(tài)性與CYP2C19*2位點是連鎖不平衡關(guān)系。為了鑒定與CYP2C19*2存在連鎖不平衡的CYP2C9多態(tài)性位點，基因解碼查閱并篩先了相關(guān)的數(shù)據(jù)庫和文獻(xiàn)，找到了至少八個CYP2C9多態(tài)性位點：兩個內(nèi)含子[內(nèi)含子4（Ex4/Int4連接下游470 bp）和內(nèi)含子8（Ex8/Int8連接下游147 bp）]，在區(qū)域5中有6個（76kb、59kb、32kb、16kb和-3089G>A和-2663delTG）。這一單倍型被命名為CYP2C9*1B（Veenstra等人，2005年）。由于-3089GA和-2663delTG與CYP2C9的其他轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子例如，CAR、組成型雄甾烷受體和PXR、孕烷X受體在-2898、-1839和-1818處的結(jié)合位點調(diào)節(jié)因子相近，可以被苯妥英鈉激活，被選擇研究對象。
 

癲癇患者CYP2C9啟動子多態(tài)性與維持PHT劑量和穩(wěn)態(tài)血清水平相關(guān)

通過CYP2C9*1B單倍型與CYP2C19*2的關(guān)聯(lián)及其對尿（S）/（R）p-HPPH比率的矛盾影響，基因解碼獨立測試這些啟動子多態(tài)性是否影響接受長期苯妥英納治療的癲癇患者的苯妥英鈉劑量需求和穩(wěn)態(tài)苯妥英納的血清水平（n =173）。在校正CYP2C9*2和CYP2C9*3、性別和群體結(jié)構(gòu)的影響后，佳學(xué)基因發(fā)現(xiàn)CYP2C9*1B單倍型與PHT劑量需求的顯著降低相關(guān)。在線性模型中，CYP2C9*1B對苯妥英鈉劑量的影響與CYP2C9*2和CYP2C9*3基因型無關(guān)。CYP2C9*1B的作用大小與之前確定的CYP2C9*2和CYP2C9*3等位基因的作用大小相似，beta系數(shù)為42（即每攜帶一個次要等位基因的劑量需求量減少42毫克），顯著提高了CYP2C9遺傳標(biāo)記的整體預(yù)測能力，從僅包含CYP2C9*2和CYP2C9*3的模型中的（調(diào)整后的）r² =0.186到包含這些標(biāo)記物和CYP2C9*1B的模型中的（調(diào)整后的）r² =0.23，CYP2C9*1B使得苯妥英鈉維持劑量有4.4%的先進(jìn)差異。CYP2C9*1B的獨立效應(yīng)如圖2所示，在123名不攜帶CYP2C9*2或CYP2C9*3等位基因的患者中。

由于體重也是苯妥英鈉劑量需求的一個強(qiáng)有力的獨立影響因子，基因解碼工作人員70名患者中重新評估了CYP2C9*1B對苯妥英鈉維持劑量的影響。在這次評估中，在采用苯妥英納進(jìn)行治療時，記錄了患者的體重。校正總體重后，向線性模型中添加CYP2C9*1B將擬合度從（調(diào)整后的）r² = 0.371提高到（調(diào)整后的）r² = 0.471，基因序列的變化會導(dǎo)致苯妥英納的劑量發(fā)生約10%的變化?；蚪獯a進(jìn)一步檢查了78例患者的重疊子集，以確定CYP2C9*1B的作用是否反映在這些患者較高的苯胺英納血清水平上。正如預(yù)期的那樣，原始血清水平與CYP2C9*1B單倍型之間沒有關(guān)系，因為對血清水平的潛在影響已經(jīng)通過減少維持劑量得到糾正（數(shù)據(jù)未顯示）。然而，基因解碼觀察到對血清水平與維持劑量的比率有顯著影響；將CYP2C9*1B添加到包含CYP2C9*2、*3、性別和人口結(jié)構(gòu)的模型中，可提高模型擬合度（不含CYP2C9*1B的模型中p = 0.072，而包含CYP2C9*1B的模型中p = 0.033）

哪些機(jī)構(gòu)在做癲癇患者苯英鈉藥物的用藥指導(dǎo)？

佳學(xué)基因采用基因解碼技術(shù)研究了系列基因序列對不同基因癲癇患者藥物效果、藥物劑量及藥物毒性的影響。并對外提供藥物基因檢測。檢測和咨詢請致電4001601189。