【佳學(xué)基因檢測(cè)】抑郁癥用藥指導(dǎo)基因檢測(cè)

抑郁癥基因檢測(cè)介紹

重性抑郁癥的臨床抗抑郁藥（如5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑）至少需要3周才能生效，只有三分之一的患者緩解。氯胺酮是一種麻醉劑，能在短時(shí)間內(nèi)緩解重度抑郁癥患者的癥狀，據(jù)報(bào)道對(duì)難治性抑郁癥患者有效。氯胺酮快速而強(qiáng)烈的抗抑郁作用引起廣泛關(guān)注。除氯胺酮外，熱量限制和睡眠剝奪也會(huì)引起類似的快速抗抑郁作用。然而，關(guān)于快速抗抑郁樣作用的機(jī)制尚不清楚。闡明快速抗抑郁作用的機(jī)制是尋找新的治療靶點(diǎn)和開(kāi)發(fā)治療模式的關(guān)鍵。因此，佳學(xué)基因解碼了基于臨床前和臨床證據(jù)的快速抗抑郁樣作用的潛在分子和細(xì)胞機(jī)制，從而為抑郁癥的用藥指導(dǎo)基因檢測(cè)提供分子生物學(xué)和基因解碼依據(jù)。

抑郁癥的基因解碼研究現(xiàn)狀

重度抑郁癥（MDD）是一種與情緒障礙相關(guān)的精神障礙，其特征是情緒低落、興趣減退、認(rèn)知障礙甚至自殺意念。它是全球殘疾的主要原因。近20%的人在一生中的某個(gè)時(shí)候會(huì)經(jīng)歷一次抑郁癥。抑郁癥的治療主要包括認(rèn)知行為治療和藥物干預(yù)。佳學(xué)基因解碼表明：抑郁癥的發(fā)病機(jī)制與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平紊亂有關(guān)。根據(jù)發(fā)病機(jī)制，藥物治療包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）、三環(huán)抗抑制劑（TCAs）和單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）。雖然傳統(tǒng)藥物可以在一定程度上緩解抑郁癥狀，但效果很慢。當(dāng)多達(dá)30%的患者在接受藥物治療后仍不能緩解癥狀，甚至產(chǎn)生耐藥性時(shí)，患者需要數(shù)周到數(shù)月才能從藥物治療中獲益。

艾司氯胺酮的抗抑郁作用

與傳統(tǒng)抗抑郁藥不同，氯胺酮可以在短時(shí)間內(nèi)減少自殺意念并改善情緒。氯胺酮是一種常用的麻醉和鎮(zhèn)痛藥。臨床研究表明，靜脈注射0.5 mg/kg氯胺酮40分鐘可在抑郁癥患者中誘發(fā)強(qiáng)烈而快速的抗抑郁藥樣反應(yīng)，即使在那些在使用傳統(tǒng)藥物治療不能產(chǎn)生效果的患者中。這種影響可能持續(xù)1-2周。（R，S）-氯胺酮是一種外消旋混合物，包含等量的（R）-氯胺酮（阿喀他敏）和（S）-氯胺酮（艾司氯胺酮）。艾司氯胺酮對(duì)N-甲基-d-天冬氨酸受體（NMDAR）的親和力是阿基他敏的五倍。2019年，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)Esketamine用于患有難治性抑郁癥（TRD）的成年患者。它是30年來(lái)先進(jìn)種具有新機(jī)制的抗抑郁藥。幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，艾司氯胺酮鼻噴霧劑加口服抗抑郁劑可改善癥狀。在第28天出現(xiàn)反應(yīng)，并且似乎持續(xù)2個(gè)月以上。然而，艾氯胺酮的臨床應(yīng)用仍需關(guān)注。一方面，艾司氯胺酮的療效存在爭(zhēng)議。研究發(fā)現(xiàn)，在3期臨床試驗(yàn)中，分組標(biāo)準(zhǔn)并不嚴(yán)格。約22%的患者僅對(duì)一類藥物產(chǎn)生耐藥性，這意味著他們沒(méi)有嚴(yán)格定義難治性抑郁癥。參與隨機(jī)戒斷試驗(yàn)的患者是那些先前被隨機(jī)分配給依司氯胺酮并獲得穩(wěn)定緩解的患者，這些患者對(duì)該藥物的反應(yīng)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上更高。此外，在少有陽(yáng)性的第3期試驗(yàn)中，依斯氯胺酮組蒙哥馬利-奧斯伯格抑郁評(píng)分量表（MADRS）的平均下降值為20.8，安慰劑組為16.8。

此外，薈萃分析的結(jié)果表明，艾司氯胺酮的標(biāo)準(zhǔn)化平均差（SMD）與奧氮平-氟西汀聯(lián)合用藥相似，小于阿立哌唑和喹硫平的SMD。這表明，與安慰劑或FDA批準(zhǔn)的其他藥物相比，艾司氯胺酮沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)。此外，其中一項(xiàng)試驗(yàn)涉及老年患者，結(jié)果無(wú)顯著性差異，表明艾司氯胺酮在該人群中的療效尚不清楚。賊后，沒(méi)有正式證明有快速的治療效果。與安慰劑組的5%相比，服用依司氯胺酮的患者中約有8%-10%獲得了快速的臨床反應(yīng)。另一方面，3003研究的結(jié)果與FDA關(guān)于有效性的實(shí)質(zhì)性證據(jù)的要求不一致。由于本研究中安慰劑組反復(fù)率為100%，因此波蘭的一個(gè)研究點(diǎn)決定了整個(gè)研究結(jié)果。剔除異常點(diǎn)后，結(jié)果從顯著變?yōu)榉秋@著。到目前為止，在美國(guó)，艾司氯胺酮的使用僅限于經(jīng)認(rèn)證的醫(yī)療機(jī)構(gòu)或診所。

阿喀他敏的抗抑郁作用

另一種異構(gòu)體（R）-氯胺酮也是一種潛在的抗抑郁劑，正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。值得注意的是，（R）-氯胺酮在嚙齒動(dòng)物中比（S）-氯胺酮具有更大的效力和更持久的抗抑郁作用。在功能磁共振成像測(cè)試中，發(fā)現(xiàn)（R，S）-氯胺酮和（S）-氯胺酮顯著激活清醒大鼠的皮層、伏隔核和紋狀體，與NMDAR拮抗劑MK-801相同。相反，（R）-氯胺酮產(chǎn)生陰性反應(yīng)。在臨床試驗(yàn)中可觀察到類似的模式。這表明NMDAR可能不是（R）-氯胺酮的主要靶點(diǎn)。（S）氯胺酮和（R）氯胺酮也是α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑-丙酸受體（AMPAR）和激活的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）-原肌球蛋白受體激酶B（TrkB）途徑的激動(dòng)劑。值得注意的是，它們的機(jī)制可能不同。研究表明，（S）氯胺酮通過(guò)mTOR信號(hào)通路激活BDNF-TrkB通路，而（R）氯胺酮激活MEK-ERK通路，介導(dǎo)BDNF-TrkB通路的激活。在另一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)（R）-氯胺酮可激活BDNF-TrkB通路，逆轉(zhuǎn)樹(shù)突棘密度的降低，誘導(dǎo)海馬前額葉皮質(zhì)（PFC）、CA3和齒狀回（DG）的突觸形成，并在抑郁嚙齒動(dòng)物中引發(fā)持續(xù)的抗抑郁作用。然而，兩種異構(gòu)體均未減弱易感慢性社會(huì)失敗應(yīng)激（CSDS）小鼠30分鐘后海馬前額葉皮質(zhì)中BDNF的減少，表明兩種異構(gòu)體均未改善BDNF水平或誘導(dǎo)突觸形成。（R）氯胺酮的有效抗抑郁作用是否與MERK-ERK信號(hào)有關(guān)尚不清楚。此外，（R）-氯胺酮的有害副作用少于（R，S）-氯胺酮和（S）-氯胺酮。

 如何選擇快速抗抑郁作用藥物？

（S）氯胺酮導(dǎo)致內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（mPFC）和DG中的小白蛋白（PV）陽(yáng)性細(xì)胞減少，而（R）氯胺酮沒(méi)有。PV陽(yáng)性細(xì)胞與精神分裂癥有關(guān)，這可能是氯胺酮產(chǎn)生擬精神病副作用的原因。此外，（S）-氯胺酮的副作用與雷帕霉素（mTOR）的機(jī)制靶點(diǎn)有關(guān)。藥物濫用后mTOR信號(hào)的激活有參與了藥物相關(guān)行為，如過(guò)量服用藥物。（S）-氯胺酮激活大腦區(qū)域的mTOR信號(hào)，這可能導(dǎo)致藥物濫用。此外，一項(xiàng)使用正電子發(fā)射斷層掃描的研究表明，在清醒的猴子中，（S）-氯胺酮而不是（R）-氯胺酮可以減少紋狀體中多巴胺D2/3受體的結(jié)合。（S)氯胺酮誘導(dǎo)的多巴胺釋放可能與人類的急性擬精神病副作用有關(guān)。除氯胺酮外，其他藥物和治療也能產(chǎn)生快速的抗抑郁作用，但不會(huì)持久。目前，快速抗抑郁作用的機(jī)制尚不有效清楚。明確快速抗抑郁作用的機(jī)制，尋找相關(guān)藥物和物理療法的途徑和靶點(diǎn)，對(duì)于開(kāi)發(fā)新的、安全的、有效的治療方法非常重要。出于這樣的目的，佳學(xué)基因花費(fèi)時(shí)間和精力，解碼快速抗抑郁作用的潛在機(jī)制。