【佳學基因檢測】如何提高精神病類藥物指導基因檢測的正確性？

佳學基因及其他基因信息技術(shù)公司的努力下，在過去的十年，促進了基因分型技術(shù)的快速發(fā)展和應用。其中全基因組關(guān)聯(lián)法基因解碼技術(shù)，簡稱GWAS在揭示復雜疾病的遺傳基礎(chǔ)方面發(fā)揮了重要作用。截止到2017年7月6日，已登記全基因組關(guān)聯(lián)GWAS研究已經(jīng)有3020個。佳學基因?qū)⑦@些基因解碼的研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床基因檢測項目，改善了診斷和治療的正確性，降低了患者的痛苦。在此基礎(chǔ)上，佳學基因?qū)⑷蚪M關(guān)聯(lián)技術(shù)應用于新型藥物的鑒定中。

根據(jù)《人體基因序列變化與人體疾病表征》，精神類疾病在全球范圍內(nèi)給人類的健康造成了巨大負擔，目前的治療策略還遠遠不夠完善。盡管社會、家庭和個人因為有精神類疾病而背負有負擔，而且人們對精神和心理健康的意識得到了提高，為治療精神病而產(chǎn)生的新藥發(fā)現(xiàn)還是基本上處于停滯狀態(tài)。大多數(shù)抗抑郁藥和抗精神病藥（在精神病學中使用賊廣泛的藥物）的基本機制與20世紀50年代發(fā)現(xiàn)的原型丙咪嗪和氯丙嗪相似。值得注意的是，近年來全基因組關(guān)聯(lián)研究基因解碼技術(shù)（GWAS）極大地提高了基因信息學家對許多精神疾病基因基礎(chǔ)的認識，深化和更新了精神病基因組學聯(lián)盟（PGC）的研究目標。利用基因組學的快速發(fā)展，佳學基因提出了一個基于全基因組關(guān)聯(lián)研究基因解碼(GWAS)結(jié)果來識別候選藥物的新方法框架，并將該方法應用于各種精神疾病藥物的創(chuàng)新研究和治療藥物的尋找中。

為了加快新型藥物的臨應應用，縮短藥物研發(fā)周期，降低創(chuàng)新藥物在人體中的毒性。佳學基國因?qū)⒒蛐畔㈤_發(fā)應用的重點發(fā)在了已有藥物的重新定位，即為現(xiàn)有藥物尋找新的適應癥。由于傳統(tǒng)藥物開發(fā)是一個昂貴而漫長的過程，因此重新定位是加速開發(fā)周期的有效策略。

國際上，采用這一方法進行舊藥新用的全基因組關(guān)聯(lián)研究基因解碼的實例較少。賊直接的方法是研究全基因組關(guān)聯(lián)研究基因檢測（GWAS基因檢測）中確定的先進基因是否可以作為藥物靶點。全基因組基因解碼結(jié)果的另一使用策略是通過將全基因組關(guān)聯(lián)研究中獲得的GWAS靶點的相互作用分子作為藥物作用靶點。隨著全基因組關(guān)聯(lián)研究基因解碼發(fā)現(xiàn)藥物靶標的研究管道的建立和發(fā)展，由于全基因組關(guān)聯(lián)研究而產(chǎn)生的藥物的比例也在提高。

雖然找到與已藥物靶點相重疊的全基因組關(guān)聯(lián)基因解碼GWAS的先進靶點的方法是有用的，但它有一些局限性。首先，許多先進GWAS基因可能不容易被做為藥物靶點。此外，許多GWAS先進單核苷酸多態(tài)性位點（SNP)位于非編碼區(qū)內(nèi)，不編碼藥物靶向蛋白。上述方法也可能遺漏“多靶點”藥物?！端幬锘蚪M學》指出，由于復雜疾病涉及多種遺傳和環(huán)境因素的相互作用，通過調(diào)節(jié)多個而不是單一靶點來開發(fā)藥物，可以更容易地控制和治療疾病。佳學基因還指出，在常規(guī)的基因解碼分析方法中，過去曾經(jīng)將解碼的重點放在賊重要的靶點上，忽略了具有較小效應的基因序列變異的貢獻。佳學基因發(fā)現(xiàn)顯著性水平較低的變異通常也會導致疾病風險。

為了克服過去基因解碼研究的局限性，佳學基因開發(fā)了一種新的藥物重新定位策略。在這一創(chuàng)新的基因解碼分析方法中，首先將全基因組關(guān)聯(lián)研究GWAS匯總統(tǒng)計數(shù)據(jù)輸入基因表達譜，并將其與藥物誘導的表達變化進行比較。藥物與疾病的轉(zhuǎn)錄組分析是藥物重新定位的既定方法，此前已成功應用于復雜疾病的基因序列變化的研究中，通過檢測連接性圖譜（Cmap）顯示與疾病相反表達模式的藥物，Sirota等人10確定了重新定位的潛在藥物，并通過實驗驗證了西咪替丁治療肺腺癌的預測。使用類似的方法，托吡酯被確定為炎癥性腸病的一種新療法，并在動物模型中進行了驗證。

在這種重新定位策略的基礎(chǔ)上，佳學基因提出了一種新的方法，使用來自GWAS數(shù)據(jù)來解釋轉(zhuǎn)錄組，而不是采用基因芯片（微陣列）或RNA測序研究的表達數(shù)據(jù)。這種方法有幾個優(yōu)點。首先，參與表達譜研究的患者經(jīng)常服用藥物。這在精神類疾病的研究中尤其重要，因為腦組織只能來自死后患者樣本。精神類疾病的治療過程可能使用結(jié)果混亂，因為這一研究的目的是比較疾病和藥物的表達模式。另一方面，注釋后的轉(zhuǎn)錄組結(jié)果不會因藥物或其他環(huán)境混雜因素而改變。其次，目前的GWAS樣本通常比表達研究（通常為10⁴或更多）大幾個數(shù)量級，GWAS匯總統(tǒng)計數(shù)據(jù)廣泛可用。此外，對于許多疾病，包括精神疾病，不容易獲得研究組織。另一方面，可以使用適當?shù)慕y(tǒng)計模型從GWAS數(shù)據(jù)中很容易地估算出大量組織的表達譜。