【佳學基因檢測】糖尿病患者藥物穆拉格利扎爾的矛盾：基因檢測是方案嗎

糖尿病藥物治療導讀：

2型糖尿病患者最常見的并發(fā)癥是可導致心血管疾病的高血糖和高脂血癥。緩解這些并發(fā)癥是治療糖尿病的主要方法。過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）α和PPARγ激動劑分別用于治療高脂血癥和高血糖癥。PPAR屬于核受體超家族，調節(jié)脂肪酸代謝。PPARα配體（如貝特類）可降低循環(huán)甘油三酯水平，而PPARγ激動劑（如噻唑烷二酮類）可提高胰島素敏感性。為了結合PPARα和PPARγ激動劑的有益作用，開發(fā)了雙重PPARα/γ激動劑（格列他唑）。盡管他們改善了代謝參數(shù)，但矛盾的是，他們通過基因解碼可以不斷明析的機制加劇了2型糖尿病患者的充血性心力衰竭。為糖尿病藥物的基因檢測帶來必要性。許多格列他扎爾類藥物，如穆拉格列他扎爾、穆拉格利扎爾、特薩格利塔扎爾和阿列格列塔扎爾，在III期臨床試驗中被放棄。《糖尿病藥物基因檢測必要性》在于了解PPARα和PPARγ聯(lián)合激活如何導致心功能不全，PPARα和PPARγ聯(lián)合激活成功地針對糖尿病的主要并發(fā)癥。對糖尿病患者進行全面的致病基因鑒定基因解碼，結合穆拉格利扎爾等藥物的作用機理，可以提出干預措施，以維持PPARα/γ雙重激活劑的有益效果，并緩解糖尿病患者的不良心臟后果。
 

PPARα–PPARγ單激活或者是雙激活所導致的心臟毒性的基因解碼

自從單PPAR激動劑和雙PPARα/γ激動劑的臨床開發(fā)開始以來，《糖尿病藥物的毒副作用》研究人員一直擔心它們與心血管并發(fā)癥的潛在關聯(lián)。因此，糖尿病藥物基因檢測的必要性認為有必要闡明導致不良后果的機制。因此，各種研究都集中在這些無法解釋的效應的分子基礎上。

PPAR是一種核受體，通過與維甲酸X受體形成異二聚體并與順式作用DNA元件（PPRE）結合，作為轉錄因子發(fā)揮作用。內源性配體，如類固醇、維甲酸、膽固醇代謝產(chǎn)物和膳食脂質，可以激活PPAR。PPAR轉錄活性的增加或減少取決于與共激活子的相互作用，包括CBP/p300、p160/SRC家族（SRC-2/GRIP1/TIF2、SRC-3/Pcip/rac3/ACTR/AIB1/TRAM-1）和PPARγ共激活子1（PGC-1α、PGC-1β）或輔抑制劑，例如核受體輔加壓蛋白（NCoR）以及維甲酸和甲狀腺激素受體（SMRT）的沉默調節(jié)因子。有三種PPAR亞型：PPAR-α（NR1C1）、PPAR-γ（NR1C3）和PPAR-β/δ（NR1C2）。

PPAR信號的調節(jié)是《糖尿病藥物基因檢測的必要性》的重要關注對象。PPARα的單一激活劑（貝特酸）已被用作治療高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥的輔助療法。單一PPARγ激動劑（TZD）已被用于治療高血糖癥。為了減輕單一PPAR激動劑的毒性，開發(fā)了雙PPARα/γ激動劑（格列他唑），期望成為糖尿病患者的有效治療方法。盡管這些藥物在改善胰島素敏感性和治療與糖尿病相關的代謝疾病方面取得了成功，但由于對尿路上皮、腎臟和心血管系統(tǒng)的不良影響，大多數(shù)格列他唑已被停用。糖尿病藥物作用的基因解碼確定了PPARα和PPARγ聯(lián)合激活對SIRT1和PGC1γ表達和信號傳導的影響?！短悄虿〉膫€性化藥物應用》發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇激活SIRT1-PGC1α代謝網(wǎng)絡可改善PPARα/γ聯(lián)合激活的毒性效應。

 

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