【佳學(xué)基因檢測】KRAS突變靶向藥物治療Lumakras(sotorasib)AMG 510 基因檢測
2021年5月29日,美國FDA宣布加速批準(zhǔn)Lumakras(Sotorasib)上市,用于治療腫瘤攜帶KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者。這些患者至少接受過一種前期全身性治療。這是全球新穎靶向特定KRAS基因突變的抗癌療法。
NSCLC患者含有原癌基因突變,其中KRAS是最常見的突變基因,KRAS突變約占非小細(xì)胞肺癌突變25%。
本次FDA的批準(zhǔn)是基于CodeBreaK 100臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù),在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑和/或鉑類化學(xué)療法治療的124例患有疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性KRAS G12C突變的NSCLC患者中,研究人員評(píng)估了Lumakras的療效。試驗(yàn)結(jié)果顯示,接受劑量為960 mg的Lumakras治療的患者的總緩解率為36%(95% CI:28-45),疾病控制率達(dá)到81%(95% CI:73-87),中位緩解持續(xù)時(shí)間為10個(gè)月。
KRAS突變靶向藥物L(fēng)umakras(sotorasib)基因檢測
【生產(chǎn)企業(yè)】: Amgen制藥
【規(guī)格】:長方形薄膜包衣片劑,120 mg,黃色,速釋,,一側(cè)印有“AMG”,另一側(cè)印有“120”。
【商標(biāo)】: Lumakras
【通用名】: Sotorasib
【貯藏】:
將Lumakras儲(chǔ)存在20℃至25℃的室溫下。
藥瓶有防兒童開啟的蓋子。
將所有藥物放在兒童和寵物接觸不到的地方。
【Lumakras(sotorasib)AMG 510 適應(yīng)癥】
Lumakras是一種用于治療成人非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的處方藥:已擴(kuò)散到身體其他部位或無法通過手術(shù)切除的非小細(xì)胞肺癌,其腫瘤具有異常KRAS G12C基因,并且至少接受過一次癌癥治療。您的醫(yī)生將對(duì)您進(jìn)行測試,以確保Lumakras適合您。尚不清楚這種藥物對(duì)兒童是否安全有效。
【Lumakras(sotorasib)AMG 510 推薦劑量和給藥方法】
1.患者選擇
根據(jù)腫瘤或血漿標(biāo)本中KRAS G12C突變的存在,選擇使用Lumakras治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的患者。如果在血漿樣本中沒有檢測到突變,測試腫瘤組織。
2.在開始治療之前,請(qǐng)告知您的醫(yī)生您的所有醫(yī)療狀況,包括您是否:
1)有肝臟問題
2)有非肺癌的肺部或呼吸問題
3)懷孕或計(jì)劃懷孕:目前還不知道Lumakras是否會(huì)傷害嬰兒
4)正在哺乳或計(jì)劃哺乳:不知道Lumakras是否進(jìn)入母乳,在治療期間和最后一次給藥后的1周內(nèi),不要母乳喂養(yǎng)。
5)告訴您的醫(yī)生您服用的所有藥物,包括處方藥和非處方藥、維生素、膳食和草藥補(bǔ)充劑。Lumakras可以影響其他一些藥物的藥效,而其他一些藥物可以影響Lumakras的藥效。尤其是如果您在治療過程中服用抗酸劑,包括質(zhì)子泵抑制劑或H2阻滯劑,請(qǐng)告訴您的醫(yī)生。如果您不確定,也請(qǐng)咨詢您的醫(yī)生。
3.推薦劑量
每日一次,口服960mg(8片/120mg),隨餐或不隨餐。
4.服藥方法
1)按照您的醫(yī)生告訴您的那樣服用Lumakras不要擅自改變劑量或停止服用Lumakras。
2)每天大概在同一時(shí)間服用1次Lumakras片劑,隨餐或不隨餐均可。
3)吞服整個(gè)藥片,不要咀嚼、壓碎或掰開藥片。
4)如果您不能吞下整片藥片:將您的每日劑量放入一杯120mL的非碳酸室溫水中,不要壓碎藥片,不要使用任何其他液體,直到藥片變成小塊(藥片不會(huì)有效溶解);混合物的顏色可以是淡黃色到亮黃色;立即或在制備后2小時(shí)內(nèi)飲用片劑和水的混合物,不要咀嚼藥片;在玻璃杯中再加入120mL的水并飲用,以確保您已經(jīng)服用了全部劑量;如果您沒有立即飲用藥物混合物,請(qǐng)?jiān)陲嬘们霸俅螖嚢杈鶆颉?/p>
5)如果您服用抗酸劑,請(qǐng)?jiān)诜每顾釀┣?小時(shí)或10小時(shí)服用Lumakras。
6)如果您錯(cuò)過了一劑Lumakras,請(qǐng)盡快服用。如果已經(jīng)超過6小時(shí),不要服用該劑量。在第二天的固定時(shí)間服用下一劑。不要同時(shí)服用2劑來彌補(bǔ)錯(cuò)過的劑量。
7)如果您在服用一劑后嘔吐,請(qǐng)不要服用額外的劑量。在第二天的固定時(shí)間服用下一劑。
5.根據(jù)不良反應(yīng)調(diào)整劑量
Lumakras減量水平總結(jié)在表1中,如果出現(xiàn)不良反應(yīng),最多允許減少兩次劑量。如果患者不能耐受每日一次240mg的最低劑量,則停止使用Lumakras。
表1 . Lumakras劑量減少推薦表
劑量減少水平 劑量
第一次劑量減少 480毫克(4片)每日一次
第二次劑量減少 240毫克(2片)每日一次
【Lumakras(sotorasib)AMG 510 的警告和注意事項(xiàng)】
1.肝毒性
在Lumakras開始前監(jiān)測肝功能(ALT、AST和總膽紅素),治療前3個(gè)月每3周進(jìn)行一次,然后每月一次或根據(jù)臨床需要進(jìn)行一次,在出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶和/或膽紅素升高的患者中進(jìn)行更頻繁的檢測。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度,保留、減少劑量或長久停用Lumakras。
2.間質(zhì)性肺?。↖LD)/肺炎
監(jiān)測患者是否出現(xiàn)新的或惡化的肺癥狀(如呼吸困難、咳嗽、發(fā)燒),提示ILD/肺炎。對(duì)疑似ILD/肺炎的患者立即停用Lumakras。
【Lumakras(sotorasib)AMG 510 不良反應(yīng)】
Lumakras可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用,包括:
1.肝臟問題。Lumakras可能會(huì)導(dǎo)致肝臟血液檢查結(jié)果異常。您的醫(yī)生應(yīng)該在開始之前和治療期間進(jìn)行血液測試,以檢查您的肝功能。如果您出現(xiàn)任何肝臟問題的跡象或癥狀,請(qǐng)正確告知您的醫(yī)生,癥狀包括:您的皮膚或眼睛的白色部分變黃(黃疸);“茶色”尿、大便顏色變淺;虛弱;嘔吐;食欲不振或瘀傷;腹部右側(cè)疼痛或觸痛;肺部或呼吸問題。
2.Lumakras可能會(huì)導(dǎo)致肺部炎癥,從而導(dǎo)致死亡。如果您有新的或惡化的呼吸急促、咳嗽或發(fā)燒,請(qǐng)告訴您的醫(yī)生。如果出現(xiàn)副作用,您的醫(yī)生可能會(huì)改變您的劑量、暫時(shí)停止或長久停止治療。
最常見的副作用包括:
腹瀉
肌肉或骨骼疼痛
惡心
疲勞
肝臟問題
咳嗽
肝功能檢查的變化
某些其他血液檢查的變化
【Lumakras(sotorasib)AMG 510 在特殊人群中使用】
1.妊娠
沒有關(guān)于孕婦使用Lumakras的可用數(shù)據(jù)。在大鼠和兔胚胎-胎兒發(fā)育研究中,口服Lumakras在高達(dá)960mg臨床劑量下不會(huì)造成不利的發(fā)育影響或胚胎致死。在美國普通人群中,臨床公認(rèn)妊娠中主要出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)分別為2%至4%和15%至20%。
2.哺乳
沒有關(guān)于Lumakras或其代謝物在母乳中的存在、對(duì)母乳喂養(yǎng)的兒童的影響或?qū)γ谌橛杏绊懙臄?shù)據(jù)。由于母乳喂養(yǎng)的兒童可能出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng),建議婦女在使用Lumakras治療期間和最后一次給藥后1周內(nèi)不要母乳喂養(yǎng)。
3.兒科使用
Lumakras的安全性和有效性尚未在兒科患者中得到證實(shí)。
4.老年用藥
在CodeBreaK 100中每天口服一次Lumakras 960mg的357名任何腫瘤類型的患者中,46%為65歲及以上,10%為75歲及以上。在老年患者和年輕患者之間沒有觀察到安全性或有效性的總體差異。
【Lumakras(sotorasib)AMG 510 藥物相互作用】
1.抗酸劑
避免與質(zhì)子泵抑制劑和H2受體拮抗劑合用。如果抗酸劑無法避免,在使用抗酸劑前4小時(shí)或后10小時(shí)服用Lumakras。
2.強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑
避免與強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑合用。
3.CYP3A4底物
避免與CYP3A 4底物共同給藥,因?yàn)樽钚〉臐舛茸兓赡軐?dǎo)致底物治療失敗。如果不能避免共同給藥,根據(jù)其處方信息調(diào)整劑量。
4.P-gp底物:
避免與P-gp底物共同給藥,因?yàn)樽钚〉臐舛茸兓赡軐?dǎo)致嚴(yán)重的毒性。如果不能避免共同給藥,根據(jù)其處方信息減少劑量。
【Lumakras(sotorasib)AMG 510 一般描述】
Sotorasib是RAS GTPase家族的抑制劑。分子式為C30H30F2N6O3,分子量為560.6 g/mol。Sotorasib的化學(xué)名稱是6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-(1M)-1-[4-甲基-2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-4-[(2S)-2-甲基-4-(丙-2-烯基)哌嗪-1-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮。Sotorasib的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示:
圖片
Sotorasib(AMG510)化學(xué)結(jié)構(gòu)式
Sotorasib的pKa值為8.06和4.56。Sotorasib在水介質(zhì)中的溶解度在1.2至6.8的范圍內(nèi)從1.3 mg/mL下降至0.03 mg/mL。Lumakras為口服薄膜衣片。
【Lumakras(sotorasib)AMG 510 作用機(jī)制】
Sotorasib是KRAS G12C的抑制劑,KRAS G12C是KRAS RAS GTPase的腫瘤限制性突變致癌形式。Sotorasib與KRAS G12C獨(dú)特的半胱氨酸形成不可逆的共價(jià)鍵,將蛋白質(zhì)鎖定在非活性狀態(tài),防止下游信號(hào)傳遞而不影響野生型KRAS。Sotorasib僅在KRAS G12C腫瘤細(xì)胞系中阻斷KRAS信號(hào),抑制細(xì)胞生長,并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。索托拉西在體外和體內(nèi)抑制KRAS G12C,具有最小的可檢測的非靶活性。在小鼠腫瘤異種移植模型中,Sotorasib治療導(dǎo)致腫瘤消退和延長生存期,并且在KRAS G12C模型中與抗腫瘤免疫相關(guān)。
【Lumakras(sotorasib)AMG 510 處方組成】
活性成分:Sotorasib
非活性成分:微晶纖維素,乳糖一水合物,交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。
片劑薄膜包衣材料:聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石和氧化鐵黃。
【患者資訊資料】
1.有時(shí)開藥的目的不在患者信息手冊(cè)中列出,不要在沒有處方的情況下使用這種藥物,不要把它給其他人,即使他們有和你一樣的癥狀。
2.肝毒性:建議患者立即聯(lián)系其醫(yī)生,了解肝功能障礙的癥狀和體征。
3.間質(zhì)性肺病(ILD)/肺炎:建議患者立即聯(lián)系醫(yī)生,報(bào)告新的或惡化的呼吸系統(tǒng)癥狀。
4.哺乳期:建議婦女在使用Lumakras治療期間和最后一次給藥后1周內(nèi)不要母乳喂養(yǎng)。
5.藥物相互作用:建議患者告知其醫(yī)生所有合并用藥,包括處方藥、非處方藥、維生素、飲食和草藥產(chǎn)品。告知患者在服用Lumakras時(shí)避免使用質(zhì)子泵抑制劑和H2受體拮抗劑。如果不能避免與抗酸劑共同給藥,告知患者在局部作用的抗酸劑之前4小時(shí)或之后10小時(shí)服用Lumakras。
6.錯(cuò)過的劑量:如果一劑Lumakras錯(cuò)過超過6小時(shí),第二天按處方繼續(xù)治療。
信息來源:
[1]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-lung-cancer-mutation-previously-considered-resistant-drug
[2] https://www.drugs.com/lumakras.html
[3]https://wwwext.amgen.com/
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