【佳學(xué)基因檢測(cè)】交叉中和納米抗體與使用酵母展示和深度突變掃描鑒定的血凝素干區(qū)中的保守口袋結(jié)合

基因突變?cè)趺粗委熋貨Q

課題調(diào)研基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)自我培訓(xùn)教材《腫瘤突變基因檢測(cè)與個(gè)性化治療方案的制定》《Clin Adv Hematol Oncol》在2019 Aug; 17(8): 447–454.發(fā)表了一篇題目為《交叉中和納米抗體與使用酵母展示和深度突變掃描鑒定的血凝素干區(qū)中的保守口袋結(jié)合》腫瘤靶向藥物治療基因檢測(cè)臨床研究文章。該研究由Monica Avila, MD and Funda Meric-Bernstam, MD等完成。促進(jìn)了腫瘤的正確治療與個(gè)性化用藥的發(fā)展，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了基因信息檢測(cè)與分析的重要性。

腫瘤靶向藥物及正確治療臨床研究?jī)?nèi)容關(guān)鍵詞：

交叉中和單克隆抗體,流感血凝素,納米抗體,酵母展示,深度突變掃描

腫瘤靶向治療基因檢測(cè)臨床應(yīng)用結(jié)果

抗流感血凝素 (HA) 的交叉中和單克隆抗體作為治療和診斷工具具有相當(dāng)大的意義。我們最近描述了五種不同的單域抗體（納米抗體），它們具有這種交叉中和活性，并表明它們的小尺寸、高穩(wěn)定性和裂隙結(jié)合特性可能比等效的常規(guī)抗體具有明顯的優(yōu)勢(shì)。我們將酵母展示與深度突變掃描結(jié)合使用，以提供抗體-HA 界面中對(duì)結(jié)合至關(guān)重要的位置的殘基水平分辨率。此外，我們已經(jīng)繪制了 HA 內(nèi)的位置圖，預(yù)測(cè)突變時(shí)對(duì)抗體結(jié)合的影響最小。我們的交叉中和納米抗體與 A(H1N1)pdm09 流感病毒 HA2 結(jié)構(gòu)域中的一個(gè)高度保守的口袋結(jié)合，與融合肽重疊，表明它們的作用機(jī)制是通過抑制病毒膜融合。我們還注意到，表位與 CR6261 和 F10 的表位重疊，它們是臨床開發(fā)中作為免疫治療劑的人單克隆抗體。盡管所有五種納米抗體都映射到同一個(gè)高度保守的結(jié)合口袋，但我們觀察到表位足跡大小的差異，這對(duì)于比較每個(gè)納米抗體與快速進(jìn)化的流感病毒的相對(duì)遺傳屏障有影響。為了進(jìn)一步完善我們的表位圖，我們?cè)谶@個(gè) HA 莖表位內(nèi)重新創(chuàng)建了自然發(fā)生的突變，并使用酵母展示測(cè)試了它們對(duì)結(jié)合的影響。我們已經(jīng)表明，HA2 干結(jié)構(gòu)域中的 D46N 突變獨(dú)特地干擾了 R2b-E8 的結(jié)合。在來自 1918 年 H1N1 大流行（西班牙流感）、2009 年 H1N1 大流行（豬流感）和高致病性禽流感 H5N1 的全長(zhǎng)純化 HA 的背景下對(duì)這種替代的進(jìn)一步測(cè)試證明了與 D46 相關(guān)的結(jié)合，而與攜帶 N46 的季節(jié)性 H1N1 菌株的結(jié)合是缺席的。此外，我們的深度序列分析預(yù)測(cè)，與攜帶 HA2-E47K 突變的新興 H1N1 毒株 (A/Christchurch/16/2010) 的結(jié)合不會(huì)影響結(jié)合，這已通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)。這表明酵母展示與深度測(cè)序相結(jié)合，可能能夠預(yù)測(cè)抗體對(duì)新出現(xiàn)的流感毒株的反應(yīng)性，從而有助于為未來的流感大流行做準(zhǔn)備。

腫瘤發(fā)生與反復(fù)轉(zhuǎn)移國(guó)際數(shù)據(jù)庫描述：

Cross-neutralising monoclonal antibodies, influenza hemagglutinin,nanobodies,yeast display,deep mutational scanning

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