【佳學基因檢測】腫瘤靶向藥物Pembrolizumab(彭博羅珠單抗）Keytruda對食管癌的正確治療作用

食管癌靶向藥物基因檢測導讀：

對于晚期食管或食管胃交界（EGJ）癌癥患者，治療方法有限。目前有關晚期食管或EGJ癌癥一線治療的指南建議是使用含鉑類和氟嘧啶類化療藥物。帕博利珠單抗在先前接受治療的晚期食管癌患者和胃食管交界癌患者中顯示出抗腫瘤活性。佳學基因腫瘤靶向藥物基因為通過基因檢不則提供正確治療方案，需要進行隨機、雙盲、安慰劑對照的III期KEYNOTE-590研究的設計和理論依據(jù)，從而揭示帕博利珠單抗聯(lián)合化療作為晚期食管或EGJ癌癥的一線治療的效果得到進一步的提高。

腫瘤靶向藥物Pembrolizumab(彭博羅珠單抗）關鍵詞

化療、食管癌、食管胃交界癌、胃腸道/食管、免疫療法、PD-1、PD-L1、帕博利珠單抗、食管鱗狀細胞癌

佳學基因腫瘤基因檢測背景知識介紹

食管癌是臨床診斷發(fā)病率排在第八位的癌癥，也是第六大常見的癌癥相關死因（2012年發(fā)病率約為456,000例；死亡人數(shù)為400,000例）。不同地區(qū)的發(fā)病率差異顯著，年齡標準化率在中東和北非地區(qū)為每10萬人口2.2例，而在西太平洋地區(qū)為每10萬人口10.2例。據(jù)腫瘤基因檢測大數(shù)據(jù)分析，2018年在中國有70,000人被診斷為食管癌，近16,000人死于該病。在美國，被診斷為食管癌的患者的五年生存率僅為18%，其不良預后歸因于晚期診斷和轉移的傾向。

大多數(shù)食管癌可分為兩種主要的組織學亞型：鱗狀細胞癌（SCC）和腺癌。SCC是全球最常見的食管癌亞型；然而，在過去的四十年中，在西方人群中腺癌的發(fā)病率有所增加。

對于無法手術切除的晚期或轉移性食管癌或食管胃交界（EGJ）癌癥，治療選擇有限。目前針對晚期或轉移性疾病的一線治療指南推薦聯(lián)合使用鉑類化療和氟嘧啶。雖然歐洲醫(yī)學腫瘤學會的指南推薦對于SCC患者，一線治療可選擇單藥治療或最佳支持性治療，但在亞洲國家常常在缺乏隨機對照試驗支持的情況下使用鉑類化療雙聯(lián)方案，其見效率僅為20%至50%。對于疾病在一線治療后進展的患者，尚無一致的二線治療方案，盡管多西他賽、紫杉醇和伊立替康常被用于兩種組織學亞型的患者。有關靶向藥物的有效性也得到了基因解碼研究。胃癌患者的曲妥珠單抗試驗結果顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合化療對于HER陽性的胃或EGJ癌癥患者具有抗腫瘤活性，但對HER2表達較低的患者的生存益處有限。在兩項III期臨床試驗中，VEGFR2單克隆抗體ramucirumab只對先前接受治療的晚期或轉移性胃或EGJ癌癥患者有效。這些用于研究靶向藥物的試驗中，大多數(shù)患者患有胃腺癌，只有17%至26%的患者患有EGJ癌。目前的指南推薦pembrolizumab作為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性或缺陷錯配修復的腫瘤的二線治療或后續(xù)治療，以及PD-L1陽性食管和EGJ腺癌的三線治療或后續(xù)治療。相比于腺癌，對于食管鱗狀細胞癌的證據(jù)較少；含鉑化療提供20%至50%的見效率和8-10個月的中位總生存期。靶向藥物也曾作為食管鱗狀細胞癌的一線治療進行調查，但這些早期嘗試未能顯示出明顯的優(yōu)于單獨化療的益處。因此，對于晚期或轉移性食管或EGJ癌癥的一線治療，仍然存在對新型治療藥物的重大需求。佳學基因對一領域進行了深入研究。

腫瘤靶向藥物Pembrolizumab的基因解碼

Pembrolizumab是一種高親和力、高選擇性的人源化IgG4-κ單克隆抗體，通過阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用而發(fā)揮靶向治療作用。Pembrolizumab已在60多個國家批準用于治療一個或多個晚期癌癥，表現(xiàn)出強大、持久的抗腫瘤活性和可控的安全性。其抗腫瘤活性和安全性曾在Phase Ib KEYNOTE-028試驗、Phase II KEYNOTE-059試驗和Phase II KEYNOTE-180試驗中對食管癌患者進行了臨床大數(shù)據(jù)研究。

彭博羅珠單抗對食管癌的靶向藥物研究臨床試驗KEYNOTE-028納入了23名晚期食管癌（78％為鱗狀細胞癌，22％為腺癌）的PD-L1陽性患者，他們接受每2周一次的pembrolizumab靜脈注射，劑量為10 mg/kg，療程為最長2年。在中位隨訪時間為7個月后，客觀緩解率（ORR）為30％（95％CI：13-53％），其中7名患者達到確認的部分緩解。按組織學亞型劃分，鱗狀細胞癌患者的ORR為28％（18名患者中的5名），腺癌患者為40％（5名患者中的2名）。初次緩解的中位時間為4個月（范圍：2-8個月），緩解持續(xù)時間的中位數(shù)為15個月（范圍：6個月至≥26個月）。KEYNOTE-059研究納入了259名曾接受過治療的胃食管連接部（51％）或胃（49％）癌患者，他們接受每3周一次的pembrolizumab靜脈注射，劑量為200 mg，直至疾病進展。在中位隨訪時間為5.8個月后，ORR為11.6％（95％CI：8-16％），其中六名患者（2.3％）達到有效緩解；緩解持續(xù)時間的中位數(shù)為8.4個月（范圍：≥1.6至≥17.3個月）。

KEYNOTE-180試驗（NCT02559687）是一項開放標簽的II期研究，旨在評估pembrolizumab作為晚期食管或胃的腺癌或鱗狀細胞癌以及晚期Siewert I型胃食管連接部腺癌的第三線治療。本試驗中的患者接受每3周一次的pembrolizumab靜脈注射，劑量為200 mg，療程為最長2年。在中位隨訪時間為5.8個月后，ORR為10％（95％CI：5-17％），其中12名患者達到確認的部分緩解。在PD-L1陽性腫瘤的患者中，ORR為14％（95％CI：6-25％），而在PD-L1陰性腫瘤的患者中，ORR為6％（95％CI：2-16％）。

除了KEYNOTE-590和KEYNOTE-180研究外，還有一項臨床試驗正在進行，旨在調查pembrolizumab在食管癌中的療效和安全性。KEYNOTE-181（NCT02564263）是一項隨機、開放標簽的III期研究，旨在評估pembrolizumab單藥治療與醫(yī)生選擇的常規(guī)治療（紫杉醇、多西他賽或伊立替康）相比，對于晚期食管或胃的腺癌或鱗狀細胞癌以及晚期Siewert I型胃食管連接部腺癌，在常規(guī)一線治療后疾病進展的患者。KEYNOTE-181研究最近已經(jīng)完成招募，并正在進行中。

KEYNOTE-028研究在經(jīng)過重度治療的兩種組織學類型的晚期食管癌患者中，以及KEYNOTE-059研究在經(jīng)過治療的胃食管連接部癌患者中顯示出有希望的抗腫瘤活性，加上對于一線晚期食管癌有效治療選擇的持續(xù)需求，支持了彭博羅珠單抗作為近期美國指南推薦的PD-L1陽性食管和食管胃連接部腺癌的第三線或隨后治療，并且還研究了pembrolizumab在未經(jīng)治療的晚期食管癌患者中的應用。此外，將pembrolizumab與標準化療聯(lián)合應用可能會產生更好的療效和改善患者預后。已知鉑鹽可以通過在破壞腫瘤細胞時產生新抗原而對癌癥進化產生影響，在食管癌中，這些新抗原可能會與煙草煙霧和酒精毒素等常見致癌物引起的新發(fā)突變共同存在。由于突變譜可以決定對PD-1阻斷的敏感性，這些新抗原的存在可能會增加pembrolizumab的有效性并影響腫瘤的回歸。最后，根據(jù)The Cancer Genome Atlas最近發(fā)布的描述異質性分子亞類的分子分類數(shù)據(jù)，明確了生物標志物分析可能提供信息，以幫助選擇最有可能從免疫治療中受益的患者。

靶向藥物彭博羅珠單抗對食管癌的治療效果

主要終點是所有患者和PD-L1聯(lián)合陽性評分（CPS）≥10的患者中的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。PFS定義為自隨機分組至新穎經(jīng)由盲目獨立中心審查確認的疾病進展或任何原因導致的死亡，以先到者為準，根據(jù)實體腫瘤反應評估標準第1.1版（RECIST v1.1）。OS定義為自隨機分組至任何原因導致的死亡時間。次要終點包括安全性和耐受性、ORR和根據(jù)RECIST v1.1經(jīng)由盲目獨立中心審查確認的反應持續(xù)時間，以及所有患者和PD-L1 CPS ≥10患者的健康相關生活質量（使用歐洲癌癥研究與治療組織生活質量問卷[EORTC QLQ]核心30項[C30]和食管模塊[OES18]進行評估）。探索性終點包括使用EuroQol 5D 5-level (EQ-5D-5L)問卷進行效用度的表征，以及根據(jù)盲目獨立中心審查的免疫相關RECIST對所有患者和PD-L1 CPS ≥10患者的PFS評估。還可以研究可能與臨床反應或耐藥性、安全性、藥效動力學活性或pembrolizumab作用機制有關的其他生物標志物。

靶向藥物彭博羅珠單抗基因檢測對食管癌的正確治療的指導作用

在Phase Ib KEYNOTE-028試驗的食管隊列中，彭博羅珠pembrolizumab顯示出有希望的抗腫瘤活性，這為進一步研究彭博羅珠pembrolizumab在晚期食管癌患者中的應用提供了支持。進行中的KEYNOTE-180試驗的初步數(shù)據(jù)也顯示出對先前治療過的晚期/轉移性腺癌食管鱗狀細胞癌或胃食管結合部Siewert 1型腺癌患者有希望的抗腫瘤活性。此外，KEYNOTE-181研究正在進行中，旨在研究彭博羅珠pembrolizumab在先前治療過的晚期食管癌中的安全性和療效。在《腫瘤靶向藥物Pembrolizumab(彭博羅珠單抗）Keytruda對食管癌的正確治療作用》中，佳學基因分享了KEYNOTE-590研究的方法學，這是一項正在進行中的Phase III研究，旨在研究pembrolizumab作為晚期食管癌一線治療的安全性和療效。該研究旨在證明pembrolizumab與化療聯(lián)合治療比單獨化療提供更好的療效，并且KEYNOTE-590研究的結果將有助于界定免疫治療在食管癌患者中的作用，這是一類治療選擇有限的患者人群。此外，該研究的生物標志物數(shù)據(jù)可能有助于確定影響免疫治療療效的因素，并選擇最有可能從pembrolizumab治療中受益的患者亞群。

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