【佳學基因檢測】單基因疾病致病基因鑒定基因檢測提高檢出率的方法

什么是單基因病？

許多疾病是單基因的，這意味著在一個家庭中患病的個體中，僅在單個基因上存在對其疾病狀態(tài)具有主要影響的致病變異。單基因疾病通常被稱為孟德爾疾病。但是佳學基因解碼發(fā)現(xiàn)，如果存不有效外顯的情況下，很多單基因遺傳病可能不顯示嚴格的孟德爾遺傳模式。在基于結構與功能及大數(shù)據(jù)分析的基因解碼技術出現(xiàn)以前，與單基因疾病相關的基因通常是通過對具有病例表現(xiàn)的家族成員進行連鎖方法進行定位，從而確定致病基因。全外顯子組測序使用，加上越來越多的全基因組測序技術的使用，使得基因解碼發(fā)展了更多的繪制與疾病相關基因圖譜的新方法，并對數(shù)百種單基因疾病的致病基因的快速發(fā)現(xiàn)。然而，基因解碼繼續(xù)對許多現(xiàn)在還不明確致病基因的疾病、或者是僅對具有這一疾病表征的少部分疾病亞型有明確致病基因的疾病進行方法探索，以提高單基因疾病的致病基因檢出率和陽性率。

基于數(shù)據(jù)庫比對的基因檢測方法有哪些缺陷？

從罕見的單基因疾病（例如，囊性纖維化）到多基因疾?。ɡ纾? 型糖尿?。即嬖诟鞣N不同的基因信息結構（例如疾病等位基因的頻率和外顯率）。即使在單基因疾病中，基因突變的構成也存在多樣性。在基因解碼的方法學中，通過采用致病基因變異的的外顯率大大高于疾病發(fā)生率，可以將患者是否患有單基因疾病與患有多基因病區(qū)分開來。如果滿足此條件，患者患病的親屬可能遺傳了相同的致病變異。連鎖分析在疾病與基因關系中的單基因病這一極端情況賊為有效，因為對于多基因疾病，患病的親人之間通過基因檢測攜帶相同的等位基因的過可能性非常低。但是佳學基因通過大量的致病基因鑒定分析還發(fā)現(xiàn)，即使對于單基因疾病，連鎖分析受到幾個重要的限制。比如不有效外顯率會大大降低連鎖分析的能力。即使外顯率水平遠高于多基因疾病的基因序列變化的的典型水平， 這種影響也會使得基因解碼師難以做出沒有明確的決斷。更為重要的是，不有效外顯可以大大減少攜帶有基因檢測結果中的致病基因突變、但是在臨床上表現(xiàn)出相同或相似疾病的患者的數(shù)量，使大家庭難以確定，因此需要在多個家庭中收集證據(jù)，這些家庭的受影響個體數(shù)量很少。在存在基因座異質性的情況下，不有效外顯率的影響將被放大，因為降低外顯率將需要結合大多數(shù)具有與疾病相關的不同基因的家族的連鎖證據(jù)。

如何更有效地分析全外顯子測序獲得的基因變異序列數(shù)據(jù)？

隨著外顯子組測序技術應用于基因檢測，基因解碼開發(fā)了基因突變負荷以解決不有效外顯為致病基因鑒定帶來的限制。尤其是對于不能使用連鎖分析或連鎖分析找不出原因的疾病。基于基因突變負荷的基因檢測方法通常用于與先證者沒有直接關系的病人，因此采用這一基因解碼方法屬于了基因檢測機構更有力量的檢測手段。在這種方法中，在受疾病影響的病例受試者和合適的對照受試者之間比較每個基因中變異的負荷?；蚪獯a所使用的篩選方法，包括例如等位基因頻率閾值和結構功能分析法，可以從富有良性基因變異的基因背景中明確出更有可能導致疾病發(fā)生的基因突變。基因解碼采用的這系列工具，將滿足這些篩選條件的基因突變稱之為“合格的基因突變”。一旦應用了佳學基因的這些篩選過濾方法，就會通過比較患者和對照受試者之間合格基因突變序列的總頻率（基因突變負荷）。這種方法與多基因性狀的罕見變異關聯(lián)研究中經(jīng)常應用的基于基因的負荷測試策略具有高度可比性，因此理論上適用于一系列基因信息結構的變化。這種策略的力量在多基因疾病的應用方面得到了清楚的描述，現(xiàn)在佳學基因開始系統(tǒng)地描述不同基因突變對單基因疾病的影響?；蚪獯a的大數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，即使是單基因疾病，以疾病相關基因的背景變異率、遺傳方式、外顯率、基因座異質性等方面組成的基因突變結構也存在很大差異，人們通常會認為遺傳結構變化的多樣性或者是單基因疾病相關基因使得這些疾病不太適合這些基于外顯子組測序的基因發(fā)現(xiàn)方法。

佳學基因解碼分析法如何提高檢出率、增加陽性率？

佳學基因采用基因解碼方法試圖確定在各種遺傳架構下檢測與單基因疾病相關的基因的能力，并檢查某些遺傳架構是否不太適合基于基因突變負荷的法。估計尋找疾病遺傳原因所需的樣本量很重要，特別是因為患有罕見單基因疾病的個體通常難以大量確定。以前的研究已經(jīng)開始解決這個問題，但在他們的功效分析中并不全面，也沒有利用實際的外顯子組測序數(shù)據(jù)來指導分析過程的模擬。為了更全面地評估單基因水平上的基因突變負荷分析的功效和樣本量要求，佳學基因開發(fā)了一個分析流程，利用經(jīng)驗性大規(guī)模外顯子組測序數(shù)據(jù)來確定相關參數(shù)對檢測疾病相關基因的功效的影響。臨床數(shù)據(jù)實驗分析表明佳學基因的這一基因解碼分析框架還可用于幫助對正在進行的項目的遺傳變異形式進行限制，并告知哪些遺傳變異形式適合這種基于基因突變負荷的分析