【佳學(xué)基因檢測】基因檢測單基因突變負(fù)荷分流程介紹

在設(shè)計(jì)基因解碼的單基因突變負(fù)荷分析流程時(shí)，佳學(xué)基因?qū)⑦z傳原因未知的罕見單基因疾病納入了設(shè)計(jì)要求中，這增加了致病基因突變檢出率。每種單基因疾病都可能由任意數(shù)量的疾病相關(guān)基因的突變引起，佳學(xué)基因的這一考慮也區(qū)別于基于數(shù)據(jù)庫比對(duì)的基因檢測包中采用的明確有限的基因的數(shù)量。為了說明這一分析方法的效力，基因解碼先舉出一一個(gè)簡單的兩類模型，其中變異要么是致病的（它們可以引起疾病），要么是良性的（對(duì)疾病風(fēng)險(xiǎn)沒有影響）。根據(jù)單基因疾病的概念來定義一種疾病，其中單個(gè)疾病相關(guān)基因的致病突變?cè)诤艽蟪潭壬蠈?dǎo)致了任何一個(gè)此類疾病患者的病例。具體來說，佳學(xué)基因要求因果突變的外顯率大大高于疾病的患病率。如果這是正確的，任何兩個(gè)患有特定疾病的相關(guān)個(gè)體將共同繼承相同的潛在致病變異。

在典型的研究設(shè)計(jì)中，對(duì)一組患有單基因疾病的個(gè)體和一個(gè)合適的對(duì)照組進(jìn)行外顯子組測序基因檢測。為了提高致病基因檢測的陽性率和檢出率，佳學(xué)基因解碼，設(shè)置了富集致病性基因突變的標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)通常包括次要等位基因頻率 (MAF) 閾值和變異對(duì)蛋白質(zhì)功能的預(yù)測影響的閾值，基因解碼認(rèn)為更罕見的變異和在蛋白質(zhì)水平上具有更大影響的變異更有可能對(duì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生。佳學(xué)基因?qū)⑼ㄟ^這些閾篩選的基因突變稱為“合格基因突變”。對(duì)于每個(gè)基因，使用典型的 2 × 2 列聯(lián)表檢驗(yàn)或其他適用的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)比較病例和對(duì)照受試者之間合格基因突變的頻率。

在理想情況下，致病變異可以很容易地與良性變異區(qū)分開來，但在大多數(shù)情況下，一部分合格的變異實(shí)際上是良性的，而一部分不合格的變異實(shí)際上是致病的。此外，如果存在不有效外顯率，未患病的對(duì)照個(gè)體實(shí)際上可能含有致病變異。因此，無病對(duì)照中存在的合格變異包括：（1）難以與致病變異區(qū)分開來的良性變異和（2）存在不有效外顯的致病變異。對(duì)照受試者中的這些合格變異代表每個(gè)基因的背景變異率。如果基因解碼能夠出色區(qū)分致病變異和良性變異，那么無病對(duì)照受試者中的所有合格變異序列都將代表不有效外顯的基因突變。相反，如果所有致病變異都是有效外顯的，那么無病對(duì)照受試者中的所有合格變異都將代表被錯(cuò)誤分類的良性變異。類似的論點(diǎn)適用于病例受試者中存在的合格變異，除了合格變異還包括表現(xiàn)疾病的致病變異。佳學(xué)基因采用的基因解碼假設(shè)對(duì)于每個(gè)基因，不導(dǎo)致疾病的變異背景率（包括不表現(xiàn)為疾病的不有效外顯的致病變異和被錯(cuò)誤分類的良性變異）在病例和對(duì)照受試者之間是相同的。