【佳學(xué)基因檢測】如何根據(jù)患者的身體狀態(tài)選擇腫瘤靶向藥物？
靶向藥物基因檢測導(dǎo)讀：
在選擇腫瘤靶向藥物的過程中，患者的身體狀態(tài)是一個重要的考慮因素。具體選擇哪種藥物，會受到多個因素的影響，包括：
1.患者的一般健康狀況：如果患者身體狀況較差，可能無法承受某些藥物的副作用。在這種情況下，可能會選擇更溫和、副作用更少的藥物。
2.腫瘤的類型和階段：不同的腫瘤類型和階段可能需要使用不同的藥物。例如，某些藥物可能只對某些類型的腫瘤有效，或者只在腫瘤達(dá)到一定階段時才有效。
3.患者的基因狀況：基因檢測可以幫助確定患者是否可能對特定的腫瘤靶向藥物產(chǎn)生反應(yīng)。例如，某些藥物可能只對攜帶特定基因突變的腫瘤有效。
4.藥物的副作用：所有藥物都可能有副作用，這些副作用在選擇藥物時也需要考慮。對于體能狀況較差的患者，選擇副作用較少的藥物可能更合適。
5.個人的生活質(zhì)量目標(biāo)：這取決于患者對治療的期望。一些患者可能更愿意選擇可能帶來更長生存期但副作用較大的藥物，而其他患者可能更重視提高生活質(zhì)量，更愿意選擇副作用較少但可能不會顯著延長生存期的藥物。
在任何情況下，選擇腫瘤靶向藥物的決定都應(yīng)該在醫(yī)生和患者之間進(jìn)行全面、開放的討論之后做出。
根據(jù)體能狀態(tài)選擇靶向藥物的臨床試驗(yàn)證據(jù)設(shè)計(jì)
體能狀況差異的靶向藥物基因檢測研究設(shè)計(jì)和治療方法
體能狀況差異的靶向藥物基因檢測研究的目標(biāo)是評估奧希替尼作為一線治療在攜帶敏感EGFR突變、體能狀態(tài)較差的晚期NSCLC患者中的有效性和安全性，設(shè)計(jì)為多中心、單臂、二期試驗(yàn)，由胸部腫瘤研究小組(TORG)依據(jù)赫爾辛基宣言進(jìn)行。研究方案如圖1所示。該協(xié)議已經(jīng)獲得臨床研究認(rèn)證審查委員會的批準(zhǔn)（批準(zhǔn)日期：2020年12月21日；批準(zhǔn)號：C2020-010）。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)已在臨床試驗(yàn)注冊處注冊（注冊日期：2021年2月12日；注冊號：jRCTs041200100）。體能狀況差異的靶向藥物基因檢測研究的注冊于2021年2月開始，2022年8月結(jié)束。符合條件的患有EGFR突變陽性NSCLC且體能狀態(tài)為2至4的患者將接受奧希替尼治療（每日口服80毫克），直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)。然而，如果患者在醫(yī)生的評估下繼續(xù)從治療中獲益，他們可以在固體瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）版本1.1定義的進(jìn)展之后繼續(xù)接受奧希替尼治療。
參與患者的入選標(biāo)準(zhǔn)
每位患者的一般狀況將使用東部腫瘤學(xué)協(xié)作組的體能狀態(tài)進(jìn)行評估，體能狀態(tài)≥2的患者將有資格參加此項(xiàng)研究。主要的患者入選和排除標(biāo)準(zhǔn)列于表1。確認(rèn)患者符合資格后，將會請求他們提供知情同意?；颊叩淖允加?021年2月，預(yù)計(jì)將持續(xù)1.5年。
表1:體能狀況差異的靶向藥物基因檢測研究患者的入組標(biāo)準(zhǔn)
| 納入標(biāo)準(zhǔn) | |
|---|---|
| 1 | 經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的 NSCLC |
| 2 | 具有 EGFR 敏感突變的 NSCLC（外顯子 18 G719X、外顯子 19 缺失、外顯子 21 L858R 和外顯子 21 L861Q） |
| 3 | 患有 III/IV 期癌癥或術(shù)后反復(fù)的不可切除的 NSCLC |
| 4 | 年齡 20 歲或以上 |
| 5 | ECOG PS 2-4 因 NSCLC 且預(yù)期壽命超過 12 周 |
| 6 | 根據(jù) RECIST 1.1 版至少有一個可測量的病變 |
| 7 | 既往未接受細(xì)胞毒性化療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑或靶向藥物，包括 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑 |
| 8 | 注冊前14天內(nèi)提供足夠的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù) |
| a) 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1500/mm 3 | |
| b) 血紅蛋白≥9.0 g/dL | |
| c) 血小板計(jì)數(shù)≥100,000/mm 3 | |
| d) 天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶≤正常值上限的2.5倍 | |
| e) 谷丙轉(zhuǎn)氨酶≤2.5倍正常值上限 | |
| f) 總膽紅素≤正常值上限的1.5倍 | |
| g) 肌酐≤正常值上限的1.5倍或肌酐清除率<50mL/min（Cockcroft-Gault公式） | |
| h) SpO 2 ≥ 90%（有或沒有氧療） | |
| 9 | 書面知情同意書 |
| 排除標(biāo)準(zhǔn) | |
| 1 | EGFR 外顯子 20 插入 |
| 2 | 同時或異時活動性雙重惡性腫瘤 |
| 3 | 有間質(zhì)性肺病、藥物性肺炎、需要全身類固醇治療的放射性肺炎或活動性間質(zhì)性肺炎病史 |
| 4 | 無法攝入或出現(xiàn)頑固性惡心和嘔吐 |
| 5 | 存在需要抗生素的活動性感染 |
| 6 | 嚴(yán)重心理障礙 |
| 7 | 活動性腦轉(zhuǎn)移 |
| 8 | 嚴(yán)重不受控制的醫(yī)療狀況 |
| 9 | 類固醇全身給藥 4 周或更長時間（允許 20 毫克/天以內(nèi)的潑尼松龍等效劑量） |
| 10 | 由于合并癥導(dǎo)致 ECOG PS 降低 |
| 11 | 入組前 4 周內(nèi)接受過大手術(shù)或骨髓超過 30% 的放射治療或廣泛放射 |
| 12 | 靜息心電圖 QT 延長（QTc ≥ 470 ms） |
| 13 | 對奧希替尼過敏史 |
| 14 | 懷孕、目前正在哺乳、妊娠試驗(yàn)結(jié)果呈陽性或不愿意在本研究期間采取避孕措施 |
| 15 | 其他不適合本研究的情況 |
治療效果評估
開始治療前，需要進(jìn)行胸部和腹部的計(jì)算機(jī)斷層掃描、大腦的計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像、骨掃描或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描、血液檢測、尿液檢測、心電圖和心臟超聲檢查。患者在基線時，以及在賊初24周的每6周（±2）和之后的每8周（±2）會進(jìn)行腫瘤評估、東部腫瘤學(xué)協(xié)作組體能狀態(tài)評估以及使用歐洲癌癥研究和治療組織生活質(zhì)量問卷（QLQ）-核心生活質(zhì)量問卷（C30）和肺癌13（LC13）的患者報(bào)告的結(jié)果評估。腫瘤反應(yīng)將根據(jù)實(shí)體瘤響應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）版本1.1進(jìn)行評估。使用美國國家癌癥研究所的不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)版本5.0記錄不良事件。
研究終點(diǎn)
主要的研究終點(diǎn)是奧希替尼一線治療的客觀反應(yīng)率（ORR）。ORR被定義為有效反應(yīng)或部分反應(yīng)為賊佳反應(yīng)的患者比例。然而，開始其他抗癌治療后的反應(yīng)評估并未被考慮在內(nèi)。
次要終點(diǎn)是疾病控制率、體能狀態(tài)改善比例、安全性以及患者報(bào)告的結(jié)果。此外，還將評估治療失敗的時間、無進(jìn)展生存期以及總生存期。疾病控制率是有效反應(yīng)、部分反應(yīng)或穩(wěn)定疾病為賊佳反應(yīng)的患者比例。體能狀態(tài)改善的比例被定義為從開始治療后的基線提高一個或更多步驟的患者比例。治療失敗的時間被定義為從注冊到新穎疾病進(jìn)展、死亡或停止試驗(yàn)治療的時間。未進(jìn)行診斷成像的進(jìn)展也包含在疾病進(jìn)展中。未進(jìn)展并在賊后一次訪問時繼續(xù)治療的存活者將在賊后一次觀察日期時被審查。無進(jìn)展生存期被定義為從注冊到確認(rèn)疾病進(jìn)展或死亡的時間。未發(fā)生疾病進(jìn)展的存活者將在基于RECIST的評估日期時被審查?？偵嫫谑菑淖缘剿劳龅乃性虻臅r間。存活者將在賊后一次觀察日期時被審查。
靶向藥物基因檢測臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析
前一項(xiàng)研究涵蓋了由于體能狀態(tài)較差，不適合接受細(xì)胞毒性化療的EGFR突變陽性NSCLC患者，其中包括30名體能狀態(tài)為2至4的患者中的26名，該研究報(bào)告了吉非替尼一線治療的ORR為66%（90%的置信區(qū)間[CI]為51至80%）。對于體能狀態(tài)為2至4的EGFR突變陽性NSCLC患者的EGFR-TKI一線或二線治療的回顧性研究顯示ORR為16.4至70.0%。盡管對于體能狀態(tài)較差的EGFR突變陽性患者的一線奧希替尼的證據(jù)不足，但腫瘤靶向藥物基因檢測的前瞻性觀察研究報(bào)告了ORR為56.3%（95% CI: 47.1至78.0%）。這項(xiàng)研究的目的是確認(rèn)吉非替尼單藥治療的相似療效和安全性；因此，ORR的閾值被設(shè)定為45%。在FLAURA試驗(yàn)的體能狀態(tài)為0至1的人群中，奧希替尼和吉非替尼的ORRs分別為75.4和76.4%。由于這項(xiàng)研究的患者應(yīng)該是體能狀態(tài)為2至4，所以預(yù)期的ORR被設(shè)定為70%。以O(shè)RR的閾值為45%，預(yù)期值為70%，單側(cè)顯著性水平為5%，統(tǒng)計(jì)效力為80%，并考慮到不符合資格的患者，樣本量被設(shè)定為30名患者。
滿足關(guān)鍵符合資格標(biāo)準(zhǔn)并至少接受一次試驗(yàn)治療的患者將構(gòu)成全分析集（FAS）。在FAS中，沒有嚴(yán)重的協(xié)議違規(guī)的分析集被定義為按協(xié)議集。FAS將用于主要療效分析。所有至少接受一次試驗(yàn)治療的患者將進(jìn)行安全性分析。
使用Clopper–Pearson方法估計(jì)ORR的確切90% CI。將基于ORR低于45%閾值的零假設(shè)執(zhí)行單側(cè)顯著性水平為0.05的二項(xiàng)測試。將估計(jì)疾病控制率和體能狀態(tài)改善比例的95% CI。將計(jì)算EORTC QLQ-C30和LC13的基線變化百分比。將總結(jié)不良事件的賊嚴(yán)重等級。使用Kaplan-Meier方法估計(jì)治療失敗時間、無進(jìn)展生存期和總生存期的生存曲線。
肺癌患者身體不好應(yīng)當(dāng)選擇什么樣的靶向藥物？
在佳學(xué)基因所分析的這個前瞻性研究，研究目的是評估奧希替尼作為一線治療在體能狀態(tài)較差（≥ 2）的EGFR突變陽性NSCLC患者中的臨床效益。由于預(yù)后不佳和管理上的顧慮，大多數(shù)臨床試驗(yàn)都排除了體能狀態(tài)較差的患者。對于體能狀態(tài)較差的、基因檢測結(jié)果具有EGFR突變的陽性患者，關(guān)于奧希替尼一線治療的證據(jù)甚少。因此，關(guān)于本研究的統(tǒng)計(jì)分析設(shè)置，腫瘤基因檢測基因解碼參考了之前對體能狀態(tài)較差且攜帶EGFR T790M突變的NSCLC患者的回顧性研究中ORR的置信區(qū)間下限，以及對體能狀態(tài)較差的患者進(jìn)行奧希替尼一線治療的前瞻性觀察研究，來估計(jì)ORR的閾值。由于其高反應(yīng)率，分子靶向療法如EGFR-TKIs，可以期待促進(jìn)患者由于肺癌引發(fā)的體能狀態(tài)惡化的改善。盡管積累現(xiàn)實(shí)世界的數(shù)據(jù)非常重要，但即使在體能狀態(tài)較差的患者中，對治療效果和安全性的前瞻性研究，也可被認(rèn)為對臨床實(shí)踐有用。腫瘤靶向藥物基因檢測的臨床影響將在于識別更有效的治療方法，使臥床的NSCLC患者能返回日常生活。OPEN/TORG2040研究的結(jié)果將揭示奧希替尼一線治療在體能狀態(tài)較差且?guī)в忻舾蠩GFR突變的NSCLC患者中的臨床效益。
(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)
