【佳學(xué)基因檢測(cè)】胃腸癌靶向藥物基因檢測(cè)

胃腸癌基因檢測(cè)導(dǎo)讀

胃腸道腫瘤是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率較高的癌癥類型，尤其是結(jié)腸癌和直腸癌（CRC）。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，基因檢測(cè)在腫瘤的早期診斷、治療方案選擇以及預(yù)后評(píng)估中發(fā)揮了重要作用。本文將探討胃腸道腫瘤，尤其是結(jié)腸癌和直腸癌的基因檢測(cè)的現(xiàn)狀及其未來(lái)發(fā)展方向。

胃腸道腫瘤的基因檢測(cè)

1. 結(jié)腸癌和直腸癌的基因組檢測(cè)

結(jié)腸癌和直腸癌的基因組檢測(cè)主要包括微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）檢測(cè)、RAS突變檢測(cè)、BRAF突變檢測(cè)等。這些檢測(cè)可以幫助腫瘤學(xué)家制定個(gè)體化治療方案。

1.1 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）檢測(cè)

MSI是結(jié)腸癌的一種重要生物標(biāo)志物，尤其是在I、II和III期腫瘤中。當(dāng)腫瘤細(xì)胞中存在錯(cuò)配修復(fù)（MMR）缺陷時(shí)，MSI通常會(huì)升高。對(duì)于MSI-H（高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）的患者，預(yù)后較好，尤其是MSI-H II期腫瘤患者可以考慮放棄輔助化療，因?yàn)?-FU及其衍生藥物可能會(huì)導(dǎo)致預(yù)后惡化。

1.2 RAS和BRAF突變檢測(cè)

RAS突變（包括KRAS和NRAS）和BRAF V600E突變被認(rèn)為是影響結(jié)腸癌預(yù)后的重要因素。RAS突變的患者通常對(duì)抗EGFR單克隆抗體（如西妥昔單抗和帕尼單抗）治療不敏感，因此需要避免此類治療。而B(niǎo)RAF突變患者則通常預(yù)后較差，需密切關(guān)注其治療反應(yīng)。

2. 晚期結(jié)腸癌的基因檢測(cè)

對(duì)于晚期結(jié)腸癌患者，基因檢測(cè)同樣至關(guān)重要。MSI檢測(cè)、RAS和BRAF突變檢測(cè)、以及其他基因（如PIK3CA、PTEN、NTRK等）的檢測(cè)可為后續(xù)治療提供指導(dǎo)。在標(biāo)準(zhǔn)化療后耐藥的情況下，重新進(jìn)行基因組檢測(cè)可幫助識(shí)別新的治療靶點(diǎn)，特別是PD-1和PD-L1免疫治療。

3. 林奇綜合征的檢測(cè)

林奇綜合征是一種遺傳性癌癥易感癥，患者常伴有MSI-H結(jié)腸癌。進(jìn)行MSI檢測(cè)有助于識(shí)別這些患者，建議其進(jìn)行遺傳咨詢，并對(duì)其親屬進(jìn)行檢測(cè)。這類患者需要更早開(kāi)始篩查，并且篩查的頻率應(yīng)高于普通人群。

胃癌、食管癌和胰腺癌的基因檢測(cè)

1. 胃癌和食管癌的基因檢測(cè)

對(duì)于胃癌和食管癌，HER2基因擴(kuò)增和PD-L1表達(dá)檢測(cè)是當(dāng)前的重要指標(biāo)。HER2陽(yáng)性患者可以考慮使用曲妥珠單抗治療，而PD-L1表達(dá)則可作為免疫治療的潛在生物標(biāo)志物。

2. 胰腺癌的基因檢測(cè)

胰腺癌的基因檢測(cè)主要集中在BRCA1和BRCA2突變上。攜帶這些突變的患者在接受鉑類化療后可以考慮使用PARP抑制劑（如奧拉帕尼）治療，這為胰腺癌的治療提供了新的思路。

基因檢測(cè)的臨床應(yīng)用與挑戰(zhàn)

基因檢測(cè)在胃腸道腫瘤的臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛，但仍面臨一些挑戰(zhàn)。例如，如何有效整合基因檢測(cè)結(jié)果與臨床治療方案、如何向患者解釋檢測(cè)結(jié)果、以及如何處理潛在的倫理問(wèn)題等。此外，隨著新技術(shù)的發(fā)展，如何及時(shí)更新臨床指南，以反映最新的研究成果，也是一個(gè)重要課題。

胃腸癌基因檢測(cè)共識(shí)性意見(jiàn)

胃腸道腫瘤的基因檢測(cè)為個(gè)體化治療提供了重要依據(jù)。通過(guò)對(duì)MSI、RAS、BRAF等生物標(biāo)志物的檢測(cè)，醫(yī)生可以更好地制定治療方案，提高患者的生存率和生活質(zhì)量。未來(lái)，隨著基因組學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，胃腸道腫瘤的基因檢測(cè)將會(huì)發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。通過(guò)加強(qiáng)研究與合作，我們期待能夠?yàn)楦嗷颊咛峁└鼮橛行У闹委熯x擇。

胃腸道癌癥基因檢測(cè)的科學(xué)證據(jù)

結(jié)腸癌和直腸癌 

腫瘤學(xué)家現(xiàn)在建議對(duì)結(jié)直腸癌（CRC)患者進(jìn)行幾種預(yù)測(cè)標(biāo)志物的評(píng)估。進(jìn)行基因組檢測(cè)以進(jìn)行治療的理想時(shí)機(jī)存在一些爭(zhēng)議，并且取決于疾病分期。在初步診斷為 I、II 或 III 期腫瘤時(shí)，進(jìn)行 MSI 檢測(cè)是合理的?；加?MSI-H 且腫瘤局部局限于腫瘤的患者預(yù)后較好，建議患有 MSI-H II 期腫瘤的患者放棄輔助治療。其他證據(jù)表明，5‐氟尿嘧啶 (5-FU) 和相關(guān)藥物（如卡培他濱）單獨(dú)用于早期 MSI-H結(jié)直腸癌（CRC)患者實(shí)際上可能會(huì)使預(yù)后惡化。對(duì)于MSI-H III 期 CRC，推薦使用奧沙利鉑方案治療。最后，現(xiàn)在的指南建議在結(jié)直腸癌（CRC)的所有分期中進(jìn)行普遍的 MSI 檢測(cè)，以確定患者是否有提示林奇綜合征的種系突變。41如果腫瘤 DNA 和患者的生殖系 DNA 都含有 MMR 缺陷，則表明患者患有林奇綜合征。腫瘤學(xué)家需要將這些患者轉(zhuǎn)診進(jìn)行遺傳咨詢，并討論是否可能對(duì)親屬進(jìn)行檢測(cè)。這類人應(yīng)該在較早的年齡進(jìn)行林奇綜合征相關(guān)癌癥篩查，并且需要比沒(méi)有這種癌癥易感性突變的人進(jìn)行更密集的篩查。還有更多證據(jù)表明，使用阿司匹林可以減少 MSI-H 腫瘤患者及其親屬的癌前息肉形成。阿司匹林還與攜帶PIK3CA突變的腫瘤患者的預(yù)后改善有關(guān)，這表明評(píng)估該基因的突變具有潛在價(jià)值。MSI 檢測(cè)也是目前美國(guó)組間試驗(yàn)的一項(xiàng)資格要求，該試驗(yàn)研究了使用 5-FU、亞葉酸鈣和奧沙利鉑 (FOLFOX) 聯(lián)合或不聯(lián)合 PD-1 抑制劑阿特珠單抗治療 MSI-H III 期結(jié)腸癌患者。

對(duì)于晚期結(jié)直腸癌（CRC)患者，診斷時(shí)也需要進(jìn)行 MSI 檢測(cè)?？深A(yù)測(cè)結(jié)果的其他基因突變或過(guò)度表達(dá)包括BRAF、HER2、KRAS、NRAS、NTRK、POLE、PIK3CA、PTEN和RSP03。通常，除RAS突變外，進(jìn)行此項(xiàng)檢測(cè)的最佳時(shí)間是當(dāng)腫瘤對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療產(chǎn)生耐藥性時(shí)，以便評(píng)估結(jié)果能反映疾病的當(dāng)前狀態(tài)。MSI-H 腫瘤患者在疾病對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療產(chǎn)生耐藥性后，現(xiàn)在有資格接受 PD-1 靶向、PD-L1 靶向和/或 CTLA-4 靶向免疫療法治療。NTRK 融合患者適合接受拉羅替尼治療。26腫瘤攜帶RAS突變的個(gè)體對(duì)西妥昔單抗或帕尼單抗等抗 EGFR 靶向單克隆抗體治療不敏感，不應(yīng)接受此類治療。目前正在進(jìn)行或在未來(lái)的研究中評(píng)估的其他基因組分析（涉及已知結(jié)果的患者隊(duì)列的全基因組或全外顯子組測(cè)序）可能會(huì)發(fā)現(xiàn)具有預(yù)后或預(yù)測(cè)效用的其他突變。

BRAF作為結(jié)直腸癌（CRC)預(yù)后因素 

BRAF突變狀態(tài)是疾病各個(gè)階段總體生存率 (OS) 的有力預(yù)測(cè)指標(biāo)；BRAF 突變的結(jié)直腸癌（CRC)患者通常預(yù)后較差。??BRAF V600E 是使用 NGS 評(píng)估的最佳突變。與患有BRAF野生型腫瘤的CRC患者相比，腫瘤表現(xiàn)出BRAF突變的患者通常年齡較大且更有可能是女性。這類患者在診斷時(shí)通常癌癥級(jí)別較高，原發(fā)性腫瘤更有可能位于右側(cè)，并且癌癥累及的淋巴結(jié)數(shù)量更多。這些BRAF突變的腫瘤也更有可能是 MSI- H。

胃癌、食管癌和胃食管連接處癌

表 1:目前推薦的胃癌、食管癌和胃食管連接處癌預(yù)測(cè)性分子檢測(cè)

縮寫(xiě)：dMMR，缺陷錯(cuò)配修復(fù)；(F)ISH，（熒光）原位雜交；IHC，免疫組織化學(xué)；MMR，錯(cuò)配修復(fù)；PD-L1，程序性死亡-1 配體。

dMMR 和 HER2 陰性的胃癌患者表現(xiàn)出更高的 PD-L1 表達(dá)率。這些發(fā)現(xiàn)表明 MMR 和 HER2 狀態(tài)可能是抗 PD-L1 治療的潛在生物標(biāo)志物。派姆單抗治療獲批用于（胃）腫瘤表達(dá) PD-L1（使用美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的 IHC 檢測(cè)，水平≥1）的患者。

胰腺癌 

表格2: 目前推的胰腺癌預(yù)測(cè)性分子檢測(cè)

縮寫(xiě)：DDR，DNA損傷修復(fù)；NGS，下一代測(cè)序；PARP，聚（腺苷二磷酸核糖）聚合酶。

a至少有一名近親患有前列腺癌（存在種系突變的可能性）和/或至少有一名近親患有乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌（存在BRCA2種系突變的可能性）或結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、小腸癌、尿路上皮癌、腎癌或膽管癌（存在通過(guò)MLH1、MSH2、MSH6或PMS2種系突變導(dǎo)致林奇綜合征的可能性）是一種風(fēng)險(xiǎn)因素。