【佳學基因檢測】骨骼衰老的生物學：基因檢測的科學基礎

骨骼衰老基因檢測的生物學基礎

骨是一種動態(tài)器官，包含多種細胞類型，通常同步工作并維持骨內穩(wěn)態(tài)，導致礦化骨基質的沉積。維持這種內環(huán)境平衡的兩個過程是骨形成和骨吸收，它們在正常生理條件下處于平衡狀態(tài)。間充質來源的細胞調節(jié)骨形成過程，包括骨髓干細胞（BMSCs），它是成骨細胞的祖細胞，負責沉積礦物質并形成由多方面骨細胞支持的富含膠原蛋白的骨基質，多方面骨細胞是賊豐富的細胞類型，具有廣泛的小管網(wǎng)絡。

破骨細胞是一種大型多核細胞，具有造血來源，負責骨基質的再吸收，并受成骨細胞和骨細胞分泌的細胞外信號調節(jié)，同時由祖細胞（如骨髓單核細胞或巨噬細胞前體）支持。破骨細胞的分化需要核因子-κ（RANK）配體（RANKL）的受體激活劑與破骨細胞表面的RANK受體結合，同時需要成骨細胞和骨髓基質細胞分泌巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）。然后，MCSF通過與集落刺激因子-1受體（CSF-1R）（也稱為c-FMS）結合來激活破骨細胞前體的增殖。甲狀旁腺激素（PTH）、1,25-維生素D3、IL-1、IL-6、IL-11和腫瘤壞死因子（TNF）是直接或間接影響破骨細胞分化的一些因素。骨保護素（OPG）是一種體液腫瘤壞死因子（TNF）受體家族蛋白，由包括成骨細胞在內的多種細胞類型分泌，作為RANK的誘餌受體，阻斷RANKL與RANK的結合（圖2）。隨著年齡的增長，骨祖細胞和成骨細胞的減少會降低OPG水平，進而激活破骨細胞的再吸收，從而改變骨內平衡，導致骨質減少和骨質疏松。骨基質的再吸收包括I型膠原，基質的主要成分允許釋放基質相關蛋白，如轉化生長因子β1（TGF-β1）和胰島素樣生長因子I（IGF-1），然后促進間充質細胞分化形成成熟的成骨細胞。破骨細胞分泌的許多此類因子被稱為偶聯(lián)因子。骨細胞是賊終分化的成骨細胞，是RANKL的主要來源，因此促進破骨細胞的生成，RANKL的骨細胞特異性缺失導致骨質疏松。

老齡化骨質健康基因檢測位點的選擇及其全面性分析

骨細胞是骨組織中賊豐富的細胞類型之一，通過其廣泛的腔隙小管網(wǎng)絡面積達215m2，有助于感知機械負荷。骨細胞可以積極或消極地調節(jié)骨重塑，這是一種隨著年齡增長而向負調節(jié)傾斜的動態(tài)，在此期間腔隙密度下降。

由于細胞凋亡增加、增殖減少、成骨細胞分化受損、成骨細胞衰老增加和功能失調的骨祖細胞導致成骨細胞的年齡相關功能下降，導致更多的骨髓脂肪生成成為有利的途徑。隨著年齡的增長，骨量的下降與骨髓脂肪組織（BMAT）的積累成反比。在絕經后婦女、由于脊髓損傷而長期坐臥及類固醇治療都有骨髓脂肪組織（BMAT）積累的報告，年齡是一個協(xié)同混雜因素。

一些基因的遺傳性變化與特發(fā)性骨質疏松癥和骨骼老化的發(fā)病機制有關。一些成骨基因如WNT10B、RUNX2、RANKL、Osterix、骨鈣素、OPG和SOST在男性特發(fā)性骨質疏松癥患者中差異表達，其特征是骨體積低，小梁數(shù)量減少。這些變化歸因于功能失調的成骨細胞，以及WNT10B、RUNX2、RANKL和SOST基因表達的減少。使用RNA測序進行的研究評估了隨年齡相關骨質疏松癥而變化的基因，發(fā)現(xiàn)約700個差異表達基因和12條細胞途徑參與了老年骨骼。CaSR是一種編碼鈣敏感受體并主要調節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)的基因，其遺傳多態(tài)性與確定老年男性骨質疏松癥的患病率有關。膠原型Ialpha1基因（COL1A1）的某些遺傳多態(tài)性與絕經后骨質疏松癥有關。在另一項研究中，WNT1突變與早發(fā)性骨質疏松癥、高骨折率和低骨轉換率有關。該研究還表明，Wnt1是一種有效的骨合成劑，獨立于LRP5相關的Wnt途徑。WNT1突變在年齡相關性骨質疏松癥中的作用仍有待確定。