【佳學(xué)基因檢測(cè)】唇腭裂會(huì)不會(huì)遺傳基因檢測(cè)

唇腭裂會(huì)不會(huì)遺傳基因檢測(cè)

基因檢測(cè)可以幫助分析唇腭裂的遺傳因素。唇腭裂是一種出生缺陷，其發(fā)生涉及多種遺傳因素的復(fù)雜相互作用。基因檢測(cè)可以幫助確定個(gè)體是否攜帶與唇腭裂相關(guān)的遺傳變異或突變，從而評(píng)估其遺傳風(fēng)險(xiǎn)和患病可能性。

具體來(lái)說(shuō)，基因檢測(cè)在以下幾個(gè)方面對(duì)唇腭裂的研究和臨床實(shí)踐有重要意義：

遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：通過(guò)分析相關(guān)基因的變異或突變，可以評(píng)估個(gè)體患唇腭裂的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。某些基因變異如IRF6、PAX9等已被證實(shí)與唇腭裂的發(fā)生有關(guān)。

家族遺傳：基因檢測(cè)有助于識(shí)別家族中存在的遺傳性唇腭裂的風(fēng)險(xiǎn)，幫助家庭進(jìn)行遺傳咨詢(xún)和篩查。

研究和進(jìn)展：基因檢測(cè)為科學(xué)研究提供了重要數(shù)據(jù)支持，促進(jìn)了對(duì)唇腭裂遺傳機(jī)制的深入理解和新治療方法的發(fā)展。

綜上所述，基因檢測(cè)可以通過(guò)分析相關(guān)的遺傳變異和突變，幫助理解唇腭裂的遺傳基礎(chǔ)，并為個(gè)體化的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供支持。

唇腭裂致病基因鑒定過(guò)程

唇腭裂的致病基因鑒定基因解碼通過(guò)GWAS 已發(fā)現(xiàn) 43 個(gè)與非綜合征性頜面裂 (NSOFC) 相關(guān)的基因/位點(diǎn)，但大多數(shù)先前研究使用的是 CL/P 亞型的混合樣本，而不是單獨(dú)的腭裂（CPO)或唇裂（CLO)。唇腭裂致病基因鑒定基因解碼的研究結(jié)果使用基于腭裂（CPO)和唇裂（CLO) GWAS 數(shù)據(jù)的遺傳因子及其功能本體來(lái)定義腭裂（CPO)和唇裂（CLO) 亞型。在本研究中，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼確定了 18 個(gè)有助于 CPO、唇裂（CLO) 或 CLP 的基因/位點(diǎn)。其中 14 個(gè)是新發(fā)現(xiàn)的，12 個(gè)含有發(fā)育轉(zhuǎn)錄因子 (TF)，這表明 TF 是非綜合征性頜面裂 (NSOFC) 亞型發(fā)病的關(guān)鍵因素。唇腭裂致病基因鑒定基因解碼在與腭裂（CPO)和唇裂（CLO) 最相關(guān)的位點(diǎn)IRF6中觀察到了相反的作用；以前的 CL/P GWAS 忽略了此信息。此外，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)IRF6的基因表達(dá)劑量在驅(qū)動(dòng) 腭裂（CPO)或唇裂（CLO) 方面起著重要作用。此外，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)PAX9是腭裂（CPO)的一個(gè)強(qiáng)遺傳因子。這些結(jié)果表明轉(zhuǎn)錄因子是非綜合征性頜面裂 (NSOFC) 亞型發(fā)病的關(guān)鍵遺傳原因。

典型的 GWAS 和重復(fù)研究確定了 9 個(gè)導(dǎo)致非綜合征性頜面裂 (NSOFC) 的新位點(diǎn)

為了鑒定腭裂（CPO)或唇裂（CLO) 特有的非綜合征性頜面裂 (NSOFC) 易感基因/位點(diǎn)，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼使用 Illumina HumanOmniZhongHua-8 BeadChip對(duì) 935 名無(wú)關(guān) 腭裂（CPO)患者、948 名無(wú)關(guān) 唇裂（CLO) 患者和 5,050 名無(wú)關(guān)南方漢族對(duì)照個(gè)體進(jìn)行了基因分型，該芯片在發(fā)現(xiàn)階段有 900,015 個(gè)單核苷酸多態(tài)性 (SNP)。隊(duì)列樣本收集如圖所示表1。數(shù)據(jù)集的總基因分型率為 0.9949。

表1：各研究組的樣本數(shù)

群組	CPL	CLO	CLP	對(duì)照組	基因型方法
發(fā)現(xiàn)（南方漢族，第一群體）	930	945		5068	HumanOmniZhongHua-8 微珠芯片 (Illumina)
復(fù)制（南方漢族，第二組）	724	781		3265	Sequenom Mass ARRAY 系統(tǒng)
復(fù)制（北方漢族，第 3 組）	417	492		1832	Sequenom Mass ARRAY 系統(tǒng)
復(fù)制（南方漢族，第 4 組）			2270	3265	Sequenom Mass ARRAY 系統(tǒng)
復(fù)制（北方漢族，第五組）			427	1832	Sequenom Mass ARRAY 系統(tǒng)
總數(shù)	2071	2218	2697	10165

對(duì)參與者和 SNP 進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量對(duì)照過(guò)濾，并通過(guò)群體分層分析排除質(zhì)量差和遺傳異質(zhì)性的樣本后，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼獲得了 930 名單獨(dú)的腭裂（CPO)患者、945 名單獨(dú)的唇裂（CLO) 患者和 5,048 名對(duì)照個(gè)體的基因型數(shù)據(jù)（表 2，發(fā)現(xiàn)隊(duì)列）。主成分分析（PCA）結(jié)果表明，其余病例和對(duì)照在遺傳上匹配良好，沒(méi)有明顯的人口分層跡象。發(fā)現(xiàn)隊(duì)列中的基因組膨脹因子（λ GC）為腭裂（CPO)1.016 和唇裂（CLO) 1.031，這表明關(guān)聯(lián)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)并未受到人口子結(jié)構(gòu)的顯著影響。唇腭裂致病基因鑒定基因解碼使用 PLINK 1.9 版軟件，采用邏輯斯蒂檢驗(yàn)對(duì)性別和 PC（C1、C2、C3 和 C4）進(jìn)行了 GWAS 分析。為了進(jìn)一步增加基因組覆蓋率，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼進(jìn)行了歸因分析以推斷其他常見(jiàn) SNP 的基因型（見(jiàn)方法）。P值的曼哈頓圖（使用 R 包“qqman”）顯示在圖1腭裂（CPO)在發(fā)現(xiàn)階段沒(méi)有表現(xiàn)出強(qiáng)的關(guān)聯(lián)信號(hào)。如果唇腭裂致病基因鑒定基因解碼使用正常的 GWAS 顯著性截?cái)嘀?，比如P < 5 × 10 −8，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼可能會(huì)在第一次重復(fù)實(shí)驗(yàn)中遺漏一些真正的關(guān)聯(lián)基因。腭裂（CPO)的關(guān)聯(lián)會(huì)很弱，因?yàn)橐郧盎谌刈嗟?腭裂（CPO)GWAS 分析沒(méi)有發(fā)現(xiàn)很多腭裂（CPO)主效應(yīng)基因/基因座。之前的研究表明腭裂（CPO)的遺傳模型應(yīng)該由許多次要效應(yīng)基因/基因座組成。因此，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼在發(fā)現(xiàn)階段使用了P < 9 × 10 −7截?cái)嘀颠M(jìn)行第一輪重復(fù)的 SNP 選擇。共有 22 個(gè)基因座在 GWAS 發(fā)現(xiàn)階段顯示出與腭裂（CPO)或唇裂（CLO) 顯著關(guān)聯(lián)的證據(jù)（即超過(guò)P < 9 × 10 −7）。

圖1：典型 GWAS 識(shí)別的基因/基因座的曼哈頓圖

曼哈頓圖顯示了通過(guò) Hardy–Weinberg 檢驗(yàn)的 SNP 關(guān)聯(lián)分析的−log 10 P值， P值 > 1.0 × 10 −6。該圖包括發(fā)現(xiàn)隊(duì)列的 GWAS 數(shù)據(jù)，包括 930 名腭裂（CPO)患者（A）、945 名唇裂（CLO) 患者（B）和 5048 名中國(guó)南方漢族健康對(duì)照個(gè)體，根據(jù)常染色體上 SNP 的相應(yīng)位置繪制。紫色虛線(xiàn)顯示本研究的外顯子組顯著性閾值（P = 9 × 10 −7）。紫色星號(hào)表示最終薈萃分析的結(jié)果，該分析結(jié)合了 GWAS 發(fā)現(xiàn)隊(duì)列和兩個(gè)重復(fù)隊(duì)列，總共包括 2071 例腭裂（CPO)病例、2218 例唇裂（CLO) 病例和 10165 名對(duì)照個(gè)體。

表 2：通過(guò)典型的 GWAS 識(shí)別的非綜合征性頜面裂 (NSOFC) 基因/基因座。

通過(guò)對(duì)發(fā)現(xiàn)和復(fù)制結(jié)果的薈萃分析，對(duì) 腭裂（CPO)或唇裂（CLO) 中在多重檢驗(yàn)校正水平（P < 5 × 10 −8 ）上顯著的 SNP 進(jìn)行典型的 GWAS 結(jié)果。

單核苷酸多態(tài)性

基因座

受影響的基因（a）

等位基因

群組

發(fā)現(xiàn)（c）N = 6943

復(fù)制 CHS (d) N = 7040

復(fù)制 CHB (e) N = 3163

合計(jì)（f）N = 17151

MAF (b)

或者

MAF (b)

I（g）

新風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)標(biāo)記的關(guān)聯(lián)結(jié)果 (n = 9)

rs6791526

3p22.1

POMGNT2

T/C

CPO

0.107/0.073

6.23 × 10 −7

1.53

0.093/0.068

2.13 × 10 −3

1.40

0.086/0.063

1.43 × 10 −2

1.4

1.62 × 10 −10

1.46

CLO

0.083/0.073

0.129

1.15

0.081/0.068

7.19 × 10 −2

1.21

0.085/0.063

1.37 × 10 −2

1.39

1.39 × 10 −4

1.22

CLP

0.078/0.068

3.41 × 10 −2

1.16

0.060/0.063

0.796

1.047

5.8 × 10 −2

1.14

rs3468

4p16.3

WHSC1

G/A

CPO

0.522/0.455

8.28 × 10 −7

1.33

0.499/0.454

1.24 × 10 −3

1.20

0.496/0.455

8.73 × 10 −2

1.18

5.4 × 10 −11

1.256

20.56

CLO

0.451/0.455

0.7388

0.99

0.471/0.454

0.252

1.07

0.455/0.455

0.714

1.00

0.57

1.02

CLP

0.474/0.454

5.61 × 10 −2

1.083

0.460/0.455

0.803

1.02

5.52 × 10 −2

1.070

rs57700751

11q14.2

GRM5

C/T

CPO

0.069/0.068

0.87

1.02

0.061/0.055

0.43

1.12

0.062/0.071

0.403

0.868

0.79

1.01

CLO

0.101/0.068

4.75 × 10 −7

1.547

0.069/0.055

3.92 × 10 −2

1.287

0.089/0.071

9.2 × 10 −2

1.27

3.0 × 10 −8

1.40

16.4

CLP

0.072/0.055

5.08 × 10 −4

1.335

0.073/0.071

0.347

1.024

1.2 × 10 −3

1.25

60.23

rs765366

12q21.31

ALX1

G/A

CPO

0.185/0.168

7.1 × 10 −2

1.125

0.144/0.136

0.786

1.073

0.169/0.163

0.786

1.040

5.8 × 10 −2

1.09

CLO

0.216/0.168

5.26 × 10 −7

1.37

0.156/0.136

4.84 × 10 −2

1.174

0.189/0.163

6× 10−2

1.19

4.30 × 10 −8

1.27

30.0

CLP

0.145/0.136

0.181

1.08

0.143/0.163

0.831

0.86

0.58

1.027

77.66

rs4646211

13q32.3

DOCK9

C/T

CPO

0.423/0.346

2.82 × 10 −10

1.38

0.333/0.296

8.71 × 10 −3

1.184

0.314/0.273

2.84 × 10 −2

1.22

4.78 × 10 −12

1.28

CLO

0.348/0.346

0.495

1.00

0.315/0.296

0.181

1.091

0.273/0.273

0.11

1.00

0.42

1.03

CLP

0.311/0.296

0.11

1.07

0.259/0.273

1.11

0.928

0.28

1.04

54.32

rs730643

14q13.3

PAX9

G/A

CPO

0.263/0.338

2.84 × 10 −8

0.70

0.326/0.388

1.26 × 10 −5

0.76

0.314/0.363

8.90 × 10 −3

0.804

2.92 × 10 −16

0.74

7.63

CLO

0.334/0.338

0.863

0.98

0.372/0.388

0.226

0.93

0.363/0.363

0.792

1.00

0.32

0.97

CLP

0.377/0.388

0.287

0.96

0.382/0.363

0.3

1.083

0.68

0.983

41.14

rs2415363

14q13.3

PAX9

A/C

CPO

0.263/0.338

2.84 × 10 −8

0.70

0.326/0.385

2.17 × 10 −5

0.77

0.324/0.363

7.03 × 10 −2

0.841

2.76 × 10 −14

0.75

44.52

CLO

0.334/0.338

0.863

0.98

0.356/0.385

4.56 × 10 −2

0.88

0.36/0.363

0.896

0.987

0.11

0.75

10.89

CLP

0.380/0.385

0.652

0.97

0.385/0.363

0.241

1.101

0.91

1.00

51.74

rs60708031

14q13.3

PAX9

T/G

CPO

0.263/0.338

9.29 × 10 −8

0.70

0.323/0.384

1.70 × 10 −5

0.76

0.317/0.360

2.03 × 10 −2

0.825

4.39 × 10 −15

0.75

29.66

CLO

0.334/0.338

0.932

0.983

0.363/0.384

0.136

0.915

0.360/0.360

0.764

1.00

0.28

0.96

CLP

0.392/0.384

0.387

1.035

0.388/0.360

0.173

1.125

0.28

0.996

rs730570

14q32.2

DLK1

A/G

CPO

0.243/0.197

1.71 × 10 −5

1.309

0.240/0.204

3.32 × 10 −3

1.228

0.225/0.181

3.32 × 10 −3

1.34

6.59 × 10 −10

1.28

CLO

0.248/0.197

6.14 × 10 −7

1.344

0.233/0.204

1.50 × 10 −2

1.18

0.206/0.181

8.70 × 10 −2

1.18

2.53 × 10 −8

1.253

22.1

CLP

0.219/0.204

7.84 × 10 −2

1.09

0.159/0.181

0.184

0.856

0.31

1.045

77.77

rs72812203

16q24.2

FOXC2-FOXL1

G/T

CPO

0.276/0.213

8.90 × 10 −8

1.40

0.239/0.213

2.83 × 10 −2

1.16

0.237/0.201

2.83 × 10 −2

1.23

4.2× 10 −10

1.28

56.83

CLO

0.253/0.213

1.13 × 10−3

1.174

0.237/0.213

3.88 × 10−2

1.15

0.189/0.201

0.646

1.00

2.4× 10−3

1.129

14.61

CLP

0.221/0.213

0.321

1.046

0.189/0.201

0.646

0.924

0.63

1.13

24.41

rs8061677

16q24.2

FOXC2-FOXL1

C/T

CPO

0.242/0.205

5.79 × 10−8

1.40

0.234/0.207

2.10 × 10−2

1.17

0.231/0.196

2.10 × 10−2

1.29

9.11 × 10−11

1.29

48.84

唇裂（CLO)

0.241/0.205

1.18 × 10−4

1.23

0.235/0.207

1.52 × 10−2

1.180

0.196/0.196

0.951

0.991

2.3 × 10−4

1.16

50.49

CLP

0.226/0.207

1.52 × 10−2

1.12

0.194/0.196

0.951

0.991

3.7 × 10−2

1.09

23.25

rs1009136

19p13.11

MAU2

A/G

CPO

0.359/0.295

8.84 × 10−7

1.34

0.341/0.311

2.90 × 10−2

1.14

0.330/0.288

1.52 × 10−2

1.21

2.66 × 10−9

1.25

46.17

唇裂（CLO)

0.309/0.295

2.2 × 10−2

1.069

0.307/0.311

0.721

0.98

0.289/0.288

0.84

1.00

0.51

1.02

CLP

0.295/0.311

7.03 × 10−2

0.927

0.295/0.288

0.689

1.035

0.27

0.95

22.4

Association results for markers from the replicated risk loci (n = 4)

rs2235371

1q32.2

IRF6

T/C

CPO

0.472/0.405

3.49 × 10−7

1.314

0.471/0.390

2.07 × 10−6

1.394

0.373/0.378

0.819

0.9817

1.90 × 10−9

1.254

33.72

唇裂（CLO)

0.268/0.405

1.44 × 10−26

0.5387

0.273/0.390

1.78 × 10−13

0.588

0.242/0.378

6.25 × 10−13

0.528

1.25 × 10−48

0.551

CLP

0.319/0.390

2.49 × 10−12

0.7335

0.263/0.378

1.79 × 10−9

0.5886

4.50 × 10−19

0.702

39.68

rs2235377

1q32.2

IRF6

C/T

CPO

0.483/0.412

7.98 × 10−8

1.333

0.479/0.392

2.16 × 10−4

1.426

0.479/0.384

2.16 × 10−4

1.43

1.02 × 10−13

1.368

唇裂（CLO)

0.273/0.412

2.89 × 10−27

0.5356

0.275/0.392

8.91 × 10−7

0.589

0.250/0.384

7.55 × 10−6

0.535

3.70 × 10−36

0.546

CLP

0.225/0.392

2.89 × 10−27

0.5356

0.251/0.384

7.55 × 10−6

0.535

4.23 × 10−31

0.536

rs12405750

1q32.2

IRF6

T/C

CPO

0.483/0.412

7.98 × 10−8

1.333

0.480/0.393

3.47 × 10−7

1.427

0.389/0.387

0.985

1.001

8.80 × 10−11

1.276

33.91

唇裂（CLO)

0.272/0.412

1.82 × 10−27

0.5341

0.278/0.393

1.29 × 10−12

0.6014

0.249/0.387

2.92 × 10−13

0.526

8.13 × 10−49

0.553

1.66

CLP

0.321/0.393

1.21 × 10−12

0.7304

0.268/0.387

6.22 × 10−10

0.5819

9.56 × 10−20

0.698

31.14

rs10863790

1q32.2

IRF6

C/A

CPO

0.481/0.411

1.47 × 10−7

1.325

0.483/0.387

5.04 × 10−5

1.481

0.379/0.387

0.762

0.9723

1.20 × 10−8

1.27

32.47

唇裂（CLO)

0.272/0.411

1.30 × 10−27

0.5331

0.279/0.387

1.13 × 10−7

0.611

0.246/0.387

1.30 × 10−9

0.52

1.16 × 10−40

0.548

CLP

0.321/0.387

5.51 × 10−10

0.749

0.2676/0.387

7.00 × 10−10

0.5823

7.64 × 10−17

0.709

34.24

rs72741048

1q32.2

IRF6

T/A

CPO

0.588/0.506

8.64 × 10−10

1.392

0.588/0.510

8.18 × 10−7

1.36

0.5158/0.493

0.321

1.094

3.07 × 10−15

1.314

48.33

唇裂（CLO)

0.368/0.506

9.56 × 10−26

0.5665

0.37/0.510

1.39 × 10−8

0.612

0.352/0.493

2.85 × 10−9

0.558

8.22 × 10−40

0.575

CLP

0.418/0.510

9.43 × 10−11

0.749

0.3937/0.493

3.91 × 10−7

0.664

5.20 × 10−16

0.728

10.62

rs189000

1q32.2

IRF6

A/G

CPO

0.349/0.419

9.55 × 10−8

0.7438

0.341/0.408

9.62 × 10−5

0.752

0.388/0.410

0.237

0.9099

2.28 × 10−10

0.782

17.32

唇裂（CLO)

0.499/0.419

1.14 × 10−9

1.381

0.505/0.408

1.91 × 10−9

1.484

0.476/0.410

7.56 × 10−4

1.3

1.17 × 10−19

1.395

CLP

0.468/0.408

6.81 × 10−9

1.279

0.476/0.410

7.97 × 10−4

1.31

2.39 × 10−11

1.285

rs1387934

1q32.2

IRF6

T/C

CPO

0.349/0.418

1.17 × 10−7

0.7453

0.342/0.409

9.25 × 10−5

0.752

0.391/0.411

0.298

0.9203

4.06 × 10−10

0.785

21.52

唇裂（CLO)

0.500/0.418

6.95 × 10−10

1.387

0.506/0.409

2.12 × 10−9

1.482

0.476/0.411

7.45 × 10−4

1.3

7.47 × 10−20

1.397

CLP

0.468/0.409

1.16 × 10−8

1.274

0.479/0.411

4.58 × 10−4

1.32

2.54 × 10−11

1.284

rs4832468

2p24.2

MYCN

C/T

CPO

0.2516/0.2913

9.63 × 10−4

0.818

0.233/0.281

2.46 × 10−2

0.777

0.233/0.288

2.46 × 10−2

0.777

5.38 × 10−6

0.803

唇裂（CLO)

0.213/0.2913

3.24 × 10−11

0.6584

0.204/0.281

3.41 × 10−4

0.6525

0.201/0.288

1.88 × 10−3

0.624

5.21 × 10−16

0.653

CLP

0.178/0.282

3.24 × 10−12

0.6584

0.201/0.288

1.88 × 10−3

0.624

9.37 × 10−11

0.652

rs7552

2p24.2

MYCN

A/G

CPO

0.254/0.292

1.39 × 10−3

0.8236

0.229/0.284

1.11 × 10−2

0.7488

0.229/0.290

1.11 × 10−2

0.749

2.52 × 10−6

0.796

唇裂（CLO)

0.211/0.292

7.23 × 10−12

0.6489

0.199/0.284

1.01 × 10−4

0.625

0.204/0.290

3.32 × 10−3

0.628

6.44 × 10−17

0.642

CLP

0.178/0.284

3.23 × 10−12

0.648

0.204/0.290

3.32 × 10−3

0.628

8.25 × 10−14

0.645

rs7902527

10q25.3

VAX1

A/G

CPO

0.297/0.279

0.15

1.088

0.275/0.303

0.202

0.8724

0.275/0.287

0.202

0.8724

0.977

1.001

22.39

唇裂（CLO)

0.346/0.279

3.21 × 10−8

1.366

0.335/0.303

4.0 × 10−2

1.23

0.301/0.287

0.619

1.07

3.15 × 10−8

1.273

10.25

CLP

0.194/0.303

3.21 × 10−8

1.366

0.301/0.287

0.619

1.07

1.25 × 10−7

1.318

23.82

rs4752028

10q25.3

VAX1

C/T

CPO

0.343/0.334

0.483

1.04

0.348/0.347

0.959

1.005

0.348/0.321

0.959

1.005

0.556

1.026

唇裂（CLO)

0.408/0.334

3.62 × 10−9

1.378

0.395/0.347

3.90 × 10−2

1.23

0.367/0.32

0.113

1.23

2.58 × 10−10

1.328

CLP

0.450/0.347

3.62 × 10−9

1.378

0.367/0.32

0.113

1.23

1.55 × 10−9

1.354

rs17820943

20q12

MAFB

T/C

CPO

0.434/0.456

0.105

0.9166

0.435/0.464

0.224

0.8878

0.476/0.482

0.776

0.9748

5.65 × 10−2

0.924

唇裂（CLO)

0.370/0.456

6.95 × 10 −11

0.7015

0.372/0.464

0.40 × 10 −4

0.482

0.404/0.482

1.05 × 10 −3

0.729

2.08 × 10 −17

0.702

CLP

0.378/0.464

0.38 × 10 −14

0.482

0.385/0.482

1.02 × 10 −6

0.673

3.77 × 10 −20

0.695

（a）該區(qū)域最可能的易感基因

（b）MAF：受影響/不受影響

（c）930 CPO、945 唇裂（CLO) 和 5048 對(duì)照

（d）724 臺(tái) CPO、781 臺(tái) 唇裂（CLO)、2,270 臺(tái) CLP 和 3,265 對(duì)照

（e）417 家 CPO、492 家唇裂（CLO)、427 家 CLP 和 1,832 家對(duì)照

（f）共計(jì) 17,151 個(gè)樣本：2,071 個(gè) CPO、2,218 個(gè) 唇裂（CLO)、2,697 個(gè) CLP 和 10,165 個(gè)對(duì)照

（g）I2異質(zhì)性。CHS：中國(guó)南方人；CHN：中國(guó)北方人。

此外，之前報(bào)道的 22 個(gè)基因座（包括 32 個(gè)負(fù)責(zé) CL/P、腭裂（CPO)或 CLP 的 SNP）也顯示出與腭裂（CPO)或唇裂（CLO) 的邊際關(guān)聯(lián)（ P < 0.05）。在這些基因座中，本研究中報(bào)道的兩個(gè) 腭裂（CPO)SNPs rs61776460（1p36.11（GRHL3，P = 9.31× 10 −3））和 rs604328（5p13.2（UGT3A2，P = 3.15× 10 −3））與腭裂（CPO)弱關(guān)聯(lián)。基因解碼報(bào)道的四個(gè) 腭裂（CPO)SNPs 。（ CTNNA2中的 rs80004662 和 rs113691307 、 SULT2A1中的 rs62529857以及DACH1中的 rs2325377 ，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼無(wú)法在唇腭裂致病基因鑒定基因解碼的芯片中找到這些 SNP。在本研究中，兩個(gè)已報(bào)道的 CLP SNP 4q28.1 中的 rs908822（LOC285419，P = 2.34 × 10 −3 ）和 8p11.23 中的 rs13317（BAG4/FGFR1，P = 4.21 × 10 −3）與腭裂（CPO)弱關(guān)聯(lián)。兩個(gè)已報(bào)道的 CL/P SNP 8q24.21 中的 rs987525（AC068570 . 1，P = 5.53 × 10 −3）和 13q31.1 中的 rs60417080（RP11-501G7 . 1，P = 8.83 × 10 −3）在本研究中也與腭裂（CPO)呈弱關(guān)聯(lián)。已報(bào)道的 1p22.1–21.3 中的 CLP SNPs rs560426 和 rs66515264（ARHGAP29，分別為P = 1.79 × 10 −3和P = 4.83 × 10 −3），以及 8q21.3 中的 rs1034832（DCAF4L2/CTB-118P15 . 2，P = 2.60 × 10 −5）與唇裂（CLO) 弱關(guān)聯(lián)。在同一基因座中，已報(bào)道與 CL/P 相關(guān)的 rs12543318 也與唇裂（CLO) 弱關(guān)聯(lián)（P = 3.79 × 10 −5 )。另外已報(bào)道的 3 個(gè) CL/P SNPs 為 16p13.3 中的 rs8049367（RP11-462G12 . 2 , P = 2.95 × 10 −4 )、17p13.1 中的 rs4791774（NTN1 , P = 5.87 × 10 −5 ) 和 17q22 中的 rs227731（NOG， P = 4.35 × 10 −4）在本研究中顯示出與唇裂（CLO) 的弱關(guān)聯(lián)。

為了復(fù)制唇腭裂致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)的隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)的關(guān)聯(lián)，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼首先在 724 名腭裂（CPO)患者、781 名唇裂（CLO) 患者和 3,265 名對(duì)照個(gè)體（中國(guó)南方復(fù)制隊(duì)列）中選擇了上述 22 個(gè)發(fā)現(xiàn)基因座中的 48 個(gè) SNP 用于復(fù)制分析。15 個(gè)基因座中的 32 個(gè) SNP 與腭裂（CPO)或唇裂（CLO) 保持統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的關(guān)聯(lián)（P < 0.05）。然后，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼在北方民族的二級(jí)復(fù)制隊(duì)列中對(duì)這 32 個(gè) SNP 進(jìn)行了基因分型，其中包括 417 名無(wú)關(guān)的腭裂（CPO)患者、492 名無(wú)關(guān)的唇裂（CLO) 患者和 1,832 名無(wú)關(guān)的正常對(duì)照個(gè)體。

唇腭裂致病基因鑒定基因解碼對(duì)這三個(gè)隊(duì)列進(jìn)行了薈萃分析，得出了與腭裂（CPO)相關(guān)的八個(gè)基因/位點(diǎn)，其顯著性超過(guò)了全基因組的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( P < 5.0 × 10 −8 ) (圖 1A，圖 2和表 2）八個(gè)基因/位點(diǎn)中的一個(gè)，IRF6，先前報(bào)道與CPO相關(guān)：IRF6（rs12405750，P = 8.8×10−11 ）。同時(shí)，有 7 個(gè)基因/位點(diǎn)是新發(fā)現(xiàn)的：POMGNT2（rs6791526，P = 1.62 × 10 −10）、WHSC1（rs3468，P = 5.4 × 10 −11）、DOCK9（rs4646211，P = 4.78 × 10 −12）、PAX9（rs730643，P = 2.92 × 10 −16）、DLK1（rs730570，P = 6.59 × 10 −10）、FOXC2-FOXL1（rs72812203，P = 4.2 × 10 −10）和MAU2（rs1009136，P = 2.66 × 10 −9）。有 7 個(gè)基因/位點(diǎn)與唇裂（CLO) 的關(guān)聯(lián)超過(guò)全基因組統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖 1B，圖 2和表 2）；其中三個(gè)是新發(fā)現(xiàn)的：GRM5（rs57700751，P = 3.0 × 10 −8）、ALX1（rs765366，P = 4.30 × 10 −8）和DLK1（rs730570，P = 2.53 × 10 −8）；還有四個(gè)之前報(bào)道與 CL/P 相關(guān)：IRF6（rs12405750，P = 8.13 × 10 −49）、MYCN（rs4832468，P = 5.21 × 10 −16）、VAX1（rs4752028，P = 3.15 × 10 −8）和MAFB（rs17820943，P = 2.08 × 10 −17）。唇腭裂致病基因鑒定基因解碼注意到DLK1和IRF6與腭裂（CPO)和唇裂（CLO) 均相關(guān)（表 2），因此，共鑒定出13個(gè)基因/位點(diǎn)與CPO或唇裂（CLO)相關(guān)，其中9個(gè)是新基因/位點(diǎn)。

圖 2:典型 GWAS 發(fā)現(xiàn)的九個(gè)新基因座的區(qū)域關(guān)聯(lián)

區(qū)域關(guān)聯(lián)圖表示每個(gè)基因座的基因型 SNP 的 −log 10 P值。序列數(shù)據(jù)與人類(lèi) hg19 對(duì)齊。Y 軸表示 SNP P值的負(fù)對(duì)數(shù)（以 10 為底），X 軸表示染色體上的位置，底部面板顯示 UCSC 基因組瀏覽器中基因的名稱(chēng)和位置。該區(qū)域中具有最低元分析P值的 SNP 以紫色星號(hào)標(biāo)記。其他 SNP 的顏色表示這些 SNP 與領(lǐng)先 SNP 的 r 2。使用 LocusZoom 使用 ASN 人群的 hg19/1000 基因組構(gòu)建 LD 生成圖（2014 年）。

此外，為了評(píng)估這些腭裂（CPO)或唇裂（CLO) 相關(guān)的 13 個(gè)基因/位點(diǎn)是否也與 CLP 相關(guān)，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼在一個(gè)獨(dú)立隊(duì)列中對(duì)這 13 個(gè)基因/位點(diǎn)的 24 個(gè) SNP 進(jìn)行了基因分型，該隊(duì)列由 2,270 例無(wú)關(guān)的 CLP 散發(fā)病例和 3,265 名中國(guó)南方漢族對(duì)照個(gè)體以及 427 名 CLP 患者和 1,832 名中國(guó)北方漢族對(duì)照個(gè)體組成（表 2）。然而，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)只有之前報(bào)道的與 CL/P 相關(guān)的四個(gè)基因（IRF6、MYCN、VAX1和MAFB ）與 CLP 顯著相關(guān)（ P < 5 × 10 −8）。這些結(jié)果表明，新基因只能通過(guò)特定的非綜合征性頜面裂 (NSOFC) 亞型來(lái)鑒定以進(jìn)行關(guān)聯(lián)研究，并且之前鑒定的 CL/P 的遺傳因素與唇裂（CLO) 和 CLP 的遺傳因素比與腭裂（CPO)的遺傳因素更接近。

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)

【佳學(xué)基因檢測(cè)】唇腭裂會(huì)不會(huì)遺傳基因檢測(cè)

【佳學(xué)基因檢測(cè)】唇腭裂會(huì)不會(huì)遺傳基因檢測(cè)

唇腭裂會(huì)不會(huì)遺傳基因檢測(cè)

唇腭裂致病基因鑒定過(guò)程

典型的 GWAS 和重復(fù)研究確定了 9 個(gè)導(dǎo)致 非綜合征性頜面裂 (NSOFC) 的新位點(diǎn)

表1：各研究組的樣本數(shù)

表 2：通過(guò)典型的 GWAS 識(shí)別的 非綜合征性頜面裂 (NSOFC) 基因/基因座。

典型的 GWAS 和重復(fù)研究確定了 9 個(gè)導(dǎo)致非綜合征性頜面裂 (NSOFC) 的新位點(diǎn)

表 2：通過(guò)典型的 GWAS 識(shí)別的非綜合征性頜面裂 (NSOFC) 基因/基因座。