遺傳病罕見(jiàn)病基因檢測(cè)導(dǎo)讀
臨床特征
先天性厚甲癥 (PC) 的特征是肥厚性指甲營(yíng)養(yǎng)不良、疼痛性掌跖角化病和水皰、口腔白角化癥、毛囊皮脂腺囊腫（包括脂肪囊腫和毳毛囊腫）、掌跖多汗癥以及軀干和四肢的毛囊角化病。
診斷/測(cè)試
先天性厚甲癥通過(guò)臨床發(fā)現(xiàn)和/或通過(guò)鑒定已知導(dǎo)致 先天性厚甲癥的五個(gè)角蛋白基因之一的雜合 致病性變異來(lái)診斷： KRT6A、KRT6B、KRT6C、KRT16和KRT17。
管理
對(duì)癥治療：掌跖角化病引起的疼痛可能會(huì)有所減輕，方法是盡量減少步行或站立，減少足部的摩擦和創(chuàng)傷，使用吸汗襪和透氣鞋減少角質(zhì)層的水合作用，選擇舒適的鞋子，并保持理想的體重. 足部護(hù)理包括減少角化過(guò)度區(qū)域和角化過(guò)度的局部治療（潤(rùn)膚劑和含有角質(zhì)層松解劑的乳液）。護(hù)理加厚的指甲通常需要使用手術(shù)刀片或剃須刀片或打磨機(jī)，例如 Dremel ®工具。手術(shù)切除的麻煩指甲經(jīng)常以某種形式重新長(zhǎng)出。良好的口腔衛(wèi)生和用柔軟的牙刷輕輕刷牙可以改善舌頭和口腔粘膜上厚厚的白色斑塊。需要治療的繼發(fā)性真菌和細(xì)菌感染很常見(jiàn)；囊腫通常不需要治療，但如果感染或疼痛，可以切開(kāi)引流。患有白細(xì)胞角化病的奶瓶喂養(yǎng)嬰兒可能需要開(kāi)口擴(kuò)大的柔軟奶嘴。在極少數(shù)情況下，患有喉部增厚/增生的幼兒需要緊急手術(shù)以重建氣道；然而，手術(shù)可能會(huì)加重病情。
預(yù)防繼發(fā)性并發(fā)癥：注意梳理前后衛(wèi)生，預(yù)防感染；使用溫和漂白劑溶液的“漂白浴”療法有助于預(yù)防感染。
應(yīng)避免的藥劑/環(huán)境：高溫和高濕度可能會(huì)使情況惡化。
遺傳咨詢(xún)
先天性厚甲病以常染色體顯性方式遺傳。大約 30% 的病例似乎是由新發(fā)致病 性變異引起的。已報(bào)道一例種系嵌合體病例。受影響個(gè)體的后代有 50% 的機(jī)會(huì)遺傳該病癥。如果在受影響的家庭成員中發(fā)現(xiàn)了致病變異，則可以對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加的妊娠進(jìn)行產(chǎn)前檢測(cè)。
診斷
先天性厚甲癥 (PC) 的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)包括腳趾甲增厚、足底角化病和足底痛三聯(lián)征，這些癥狀存在于 97% 的 10 歲基因確診 先天性厚甲癥患者中 [國(guó)際厚甲研究登記處，Eliason 等人 2012 年] .
提示性發(fā)現(xiàn)
具有以下臨床特征和/或家族史發(fā)現(xiàn)的個(gè)體應(yīng)懷疑先天性厚甲癥 (PC) 。
臨床表現(xiàn)
- 足底角化病包括愈傷組織和下面的水泡
- 足底痛
- 肥厚性指甲營(yíng)養(yǎng)不良，可能局限于腳趾甲或少數(shù)腳趾甲或手指甲（見(jiàn)圖1和表 2。）
- 毛囊皮脂腺囊腫，包括廣泛的脂肪囊腫/脂肪囊腫（良性病變）和毳毛囊腫，通常在青春期出現(xiàn)并持續(xù)到整個(gè)成年期
- 口腔白角化癥
- 軀干和四肢的毛囊角化病通常在兒童早期出現(xiàn)
- 掌跖多汗癥 (<50%)
- 出生或產(chǎn)前牙齒（即在某些受影響的個(gè)體中出生時(shí)或 1 個(gè)月時(shí)出現(xiàn)）
圖1:先天性厚甲癥的常見(jiàn)表現(xiàn)包括：增厚和營(yíng)養(yǎng)不良的指甲（手指甲和腳趾甲）(ac)；大皰（通常在腳跟和腳底的壓力點(diǎn)）；角化過(guò)度 (de); 囊腫 (f); 和口腔白角化癥（g）。
家族史符合常染色體顯性遺傳。
注：(1) 在國(guó)際先天性厚甲研究登記處登記的大約 70% 的 先天性厚甲癥患者從受影響的父母那里繼承了該病癥；因此，沒(méi)有 先天性厚甲癥家族史并不能排除診斷。(2) 如果家族史提示常染色體隱性遺傳，應(yīng)考慮 先天性厚甲癥以外的其他情況（見(jiàn)鑒別診斷）。
建立診斷
先天性厚甲癥的診斷是在具有腳趾甲增厚、足底角化病和足底疼痛三聯(lián)征的先證者和/或通過(guò)鑒定表 1中列出的五個(gè)基因之一的雜合致病性（或可能致病性）變異來(lái)確定的。
注：(1) 對(duì) 先天性厚甲癥患者的指甲或皮膚進(jìn)行組織學(xué)、免疫組織學(xué)或電子顯微鏡檢查無(wú)助于確診 PC，但可用于排除其他診斷。(2) 根據(jù) ACMG/AMP 變異解釋指南，術(shù)語(yǔ)“致病變異”和“可能的致病變異”在臨床環(huán)境中是同義詞，這意味著兩者都被認(rèn)為是診斷性的并且都可用于臨床決策制定 [ Richards et al 2015 ]. 本節(jié)中提及的“致病變異”被理解為包括任何可能的致病變異。(3) 鑒定出表1所列5個(gè)基因之一的意義不明的雜合變異不能確定或排除診斷。
分子遺傳學(xué)檢測(cè)方法可包括系列單基因檢測(cè)、使用多基因組和更全面的 基因組檢測(cè)。
系列單基因檢測(cè)
- 對(duì)于患有局灶性非表皮松解性掌跖角化病 (FNEPPK)的個(gè)體，可首先考慮 對(duì)KRT6C和KRT16進(jìn)行序列分析。
- 對(duì)于患有多發(fā)性脂肪囊瘤 (SM) 或有生牙病史的個(gè)體，可首先考慮 對(duì)KRT17進(jìn)行序列分析。
還可以考慮包括KRT6A、KRT6B、KRT6C、KRT16、KRT17和其他感興趣的基因（參見(jiàn)鑒別診斷）的多基因組。注意：(1) 面板中包含的基因和用于每個(gè)基因的測(cè)試的診斷靈敏度因?qū)嶒?yàn)室而異，并且可能會(huì)隨著時(shí)間而改變。(2) 一些多基因組可能包括與本GeneReview中討論的病癥無(wú)關(guān)的基因；因此，臨床醫(yī)生需要確定哪個(gè)多基因組賊有可能確定該病癥的遺傳原因，同時(shí)限制對(duì)變體的鑒定不能解釋潛在表型的基因的不確定意義和致病變異。(3) 在一些實(shí)驗(yàn)室中，panel 選項(xiàng)可能包括定制實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)的 panel 和/或定制的以表型為重點(diǎn)的外顯子組分析，其中包括臨床醫(yī)生指定的基因。(4) 面板中使用的方法可能包括序列分析、刪除/重復(fù)分析和/或其他基于非測(cè)序的測(cè)試。
有關(guān)多基因面板的介紹，請(qǐng)單擊此處。有關(guān)臨床醫(yī)生訂購(gòu)基因檢測(cè)的更多詳細(xì)信息，請(qǐng)參見(jiàn)此處。
可以考慮更全面的基因組測(cè)試（如果可用），包括外顯子組測(cè)序和基因組測(cè)序。此類(lèi)測(cè)試可能提供或提示先前未考慮的診斷（例如，不同基因或?qū)е骂?lèi)似臨床表現(xiàn)的基因的突變）。有關(guān)綜合基因組測(cè)試的介紹，請(qǐng)單擊此處。有關(guān)臨床醫(yī)生訂購(gòu)基因組測(cè)試的更多詳細(xì)信息，請(qǐng)參見(jiàn)此處。
表1:先天性厚甲癥 (PC) 中使用的分子遺傳學(xué)檢測(cè)
| 基因 1 |
歸因于基因 2、3 致病變異的 先天性厚甲癥比例 |
方法可檢測(cè)到的致病變異的比例 4 | |
|---|---|---|---|
| 序列分析 5 | 基因靶向缺失/重復(fù)分析 6 | ||
| KRT6A | 304/774 (39%) | >99% | 未知 7 |
| KRT6B | 70/774 (9%) | >99% | 未知 7 |
| KRT6C | 22/774 (3%) | >99% | 未知 7 |
| KRT16 | 247/774 (32%) | >99% | 未知 7 |
| KRT17 8 | 130/774 (17%) | >99% | 未知 7 |
- 1.有關(guān)染色體位點(diǎn)和蛋白質(zhì)的信息，請(qǐng)參見(jiàn)表 A. 基因和數(shù)據(jù)庫(kù)。
- 2.至少有 800 人報(bào)告了致病性變異 [國(guó)際 先天性厚甲癥研究登記處，人類(lèi)中間絲數(shù)據(jù)庫(kù)]。
- 3.本表中的數(shù)字僅指在國(guó)際 先天性厚甲癥研究登記處(IPCRR) 注冊(cè)的個(gè)人；并非所有數(shù)據(jù)都已發(fā)布，但數(shù)據(jù)可在網(wǎng)站上獲得。
- 4.有關(guān)在該基因中檢測(cè)到的等位基因變異的信息，請(qǐng)參閱分子遺傳學(xué)。
- 5.序列分析檢測(cè)良性、可能良性、意義不確定、可能致病或致病的變異。變異可能包括小的基因內(nèi)缺失/插入和錯(cuò)義、無(wú)義和剪接位點(diǎn)變異；通常，不會(huì)檢測(cè)到外顯子或全基因缺失/重復(fù)。有關(guān)解釋序列分析結(jié)果時(shí)需要考慮的問(wèn)題，請(qǐng)單擊此處。
- 6.基因靶向缺失/重復(fù)分析檢測(cè)基因內(nèi)缺失或重復(fù)。使用的方法可能包括一系列技術(shù)，例如定量 PCR、遠(yuǎn)程 PCR、多重連接依賴(lài)性探針擴(kuò)增 (MLPA) 和設(shè)計(jì)用于檢測(cè)單外顯子缺失或重復(fù)的基因靶向微陣列。
- 7.沒(méi)有關(guān)于基因靶向 del/dup 分析的數(shù)據(jù)可用。
- 8.迄今為止，所有已識(shí)別的引起多發(fā)性脂肪囊瘤 (SM) 的致病變異都在KRT17 中。對(duì)由雜合 KRT17 致病性變異引起的 SM 患者進(jìn)行仔細(xì)的復(fù)查，發(fā)現(xiàn)一些家庭成員的指甲有細(xì)微變化。許多臨床診斷為 SM 且沒(méi)有指甲變化的個(gè)體在KRT17中也沒(méi)有可識(shí)別的致病變異。因此，SM 可能存在遺傳異質(zhì)性。
臨床特征
臨床描述
在所有類(lèi)型的先天性厚甲癥 (PC) 中，大多數(shù)特征在 10 歲時(shí)可見(jiàn) [ Shah 等人 2014 年]，通常包括腳趾甲增厚、足底角化病和足底痛（參見(jiàn)提示性發(fā)現(xiàn)）。然而，某些特征的缺失或存在以及發(fā)病年齡因突變的基因而異（先天性厚甲癥的表型特征見(jiàn)表 2）。該病癥的賊新分類(lèi)還包括遺傳原因（參見(jiàn)命名法）。
結(jié)果的嚴(yán)重性在一個(gè)家庭內(nèi)部和具有相同致病性變異的家庭之間可能不同。
表 2:國(guó)際先天性厚甲研究登記處 (IPCRR) 數(shù)據(jù)摘要（截至 2017 年 5 月 10 日）
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確認(rèn)致病 變異的基因 |
KRT6A | KRT6B | KRT6C | KRT16 | KRT17 | 全部的 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 為發(fā)現(xiàn)1評(píng)估的數(shù)字 | 304 | 71 | 22 | 247 | 130 | 774 | |
| 腳趾甲變厚 | |||||||
| 10個(gè)腳趾甲 | 286 (94%) | 26 (37%) | 0 (00%) | 99 (40%) | 100 (77%) | 511 (66%) | |
| 7-9 腳趾甲 | 9 (03%) | 14 (20%) | 0 (00%) | 52 (21%) | 11 (08%) | 86 (11%) | |
| 4-6 腳趾甲 | 2 (01%) | 21 (30%) | 3 (14%) | 63 (26%) | 7 (05%) | 96 (12%) | |
| 1-3個(gè)腳趾甲 | 4 (01%) | 9 (13%) | 10 (45%) | 44 (18%) | 8 (06%) | 75 (10%) | |
| 總 w/腳趾甲增厚 | 301 (99%) | 70 (99%) | 13 (59%) | 238 (96%) | 126 (97%) | 748 (97%) | |
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發(fā)病年齡 _ |
出生 - <1 歲 | 264 (88%) | 10 (14%) | 1 (08%) | 45 (19%) | 92 (73%) | 412 (54%) |
| 1-4歲 | 33 (11%) | 19 (27%) | 6 (46%) | 78 (33%) | 24 (19%) | 160 (21%) | |
| 5-14歲 | 4 (01%) | 34 (49%) | 4 (31%) | 74 (31%) | 10 (08%) | 126 (17%) | |
| ≥15歲 | 0 (00%) | 7 (10%) | 2 (15%) | 43 (18%) | 1 (01%) | 53 (07%) | |
| 指甲變厚 | |||||||
| 10個(gè)指甲 | 271 (89%) | 4 (06%) | 0 (00%) | 73 (30%) | 62 (48%) | 410 (53%) | |
| 7-9個(gè)指甲 | 10 (03%) | 4 (06%) | 0 (00%) | 11 (04%) | 13 (10%) | 38 (05%) | |
| 4-6個(gè)指甲 | 14 (05%) | 17 (24%) | 0 (00%) | 30 (12%) | 28 (22%) | 89 (11%) | |
| 1-3個(gè)指甲 | 6 (02%) | 7 (10%) | 0 (00%) | 28 (11%) | 9 (07%) | 50 (06%) | |
| 指甲總變厚 | 301 (99%) | 32 (45%) | 0 (00%) | 142 (57%) | 112 (86%) | 587 (76%) | |
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發(fā)病年齡 _ |
出生 - <1 歲 | 267 (89%) | 4 (13%) | 0 (00%) | 33 (23%) | 85 (76%) | 389 (66%) |
| 1-4歲 | 30 (10%) | 8 (25%) | 0 (00%) | 42 (30%) | 19 (17%) | 99 (17%) | |
| 5-14歲 | 3 (01%) | 11 (34%) | 0 (00%) | 34 (24%) | 6 (05%) | 54 (09%) | |
| ≥15歲 | 1 (00%) | 10 (31%) | 0 (00%) | 34 (24%) | 3 (03%) | 48 (08%) | |
| 足底角化病 | |||||||
| 總是（永遠(yuǎn)不會(huì)有效消失） | 254 (84%) | 67 (94%) | 19 (86%) | 240 (97%) | 86 (66%) | 666 (86%) | |
| 有時(shí)（腳有時(shí)有效清理） | 7 (02%) | 1 (01%) | 0 (00%) | 1 (00%) | 14 (11%) | 23 (03%) | |
| 很少（腳通常沒(méi)有癥狀） | 5 (02%) | 0 (00%) | 0 (00%) | 0 (00%) | 4 (03%) | 9 (01%) | |
| 總 w/足底角化病 | 266 (88%) | 68 (96%) | 19 (86%) | 241 (98%) | 104 (80%) | 698 (90%) | |
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發(fā)病年齡 _ |
出生 - <1 歲 | 39 (15%) | 2 (03%) | 1 (05%) | 23 (10%) | 12 (12%) | 77 (11%) |
| 1-4歲 | 152 (57%) | 23 (34%) | 9 (47%) | 130 (54%) | 35 (34%) | 349 (50%) | |
| 5-14歲 | 70 (26%) | 42 (62%) | 9 (47%) | 82 (34%) | 43 (41%) | 246 (35%) | |
| ≥15歲 | 5 (02%) | 1 (01%) | 0 (00%) | 8 (03%) | 15 (14%) | 29 (04%) | |
| 足底痛伴足底角化病 2 | |||||||
| 經(jīng)常需要藥物治療疼痛 | 65 (24%) | 12 (18%) | 5 (26%) | 74 (31%) | 19 (18%) | 175 (25%) | |
| 非常痛苦，但不要使用藥物 | 114 (43%) | 32 (47%) | 11 (58%) | 111 (46%) | 34 (33%) | 302 (43%) | |
| 有點(diǎn)痛 | 77 (29%) | 24 (35%) | 3 (16%) | 50 (21%) | 36 (35%) | 190 (27%) | |
| 總計(jì)有足底角化病/疼痛 | 256 (96%) | 68 (100%) | 19 (100%) | 235 (98%) | 89 (86%) | 667 (96%) | |
| 手掌角化病 | |||||||
| 總是（永遠(yuǎn)不會(huì)有效消失） | 86 (28%) | 11 (15%) | 2 (09%) | 148 (60%) | 21 (16%) | 268 (35%) | |
| 有時(shí)（有時(shí)雙手有效清空） | 32 (11%) | 7 (10%) | 1 (05%) | 15 (06%) | 22 (17%) | 77 (10%) | |
| 很少（手通常沒(méi)有癥狀） | 49 (16%) | 13 (18%) | 3 (14%) | 22 (09%) | 27 (21%) | 114 (15%) | |
| 總 w/手掌角化病 | 167 (55%) | 31 (44%) | 6 (27%) | 185 (75%) | 70 (54%) | 459 (59%) | |
| 其他發(fā)現(xiàn) | |||||||
| 口腔白角化癥 | 269 (88%) | 18 (25%) | 4 (18%) | 88 (36%) | 34 (26%) | 413 (53%) | |
| 囊腫 | 188 (62%) | 49 (69%) | 4 (18%) | 64 (26%) | 121 (93%) | 426 (55%) | |
| 毛囊角化過(guò)度 | 162 (53%) | 30 (42%) | 0 (00%) | 30 (12%) | 86 (66%) | 308 (40%) | |
| 出生或產(chǎn)前牙齒 | 12 (04%) | 0 (00%) | 0 (00%) | 0 (00%) | 99 (76%) | 111 (14%) | |
- 1.來(lái)自國(guó)際 先天性厚甲癥研究登記處登記的 774 名經(jīng)基因證實(shí)的先天性厚甲癥患者的數(shù)據(jù)
- 2.按年齡≤10歲
肥厚性指甲營(yíng)養(yǎng)不良是 先天性厚甲癥的主要臨床特征，通常在出生后的賊初幾個(gè)月到幾年內(nèi)出現(xiàn)，但在極少數(shù)情況下會(huì)出現(xiàn)在生命后期。指甲營(yíng)養(yǎng)不良似乎分為兩種表型：
- 由于突出的遠(yuǎn)端角化過(guò)度導(dǎo)致指甲長(zhǎng)到全長(zhǎng)并向上傾斜（通常指甲的彎曲度增加）
- 指甲板過(guò)早終止，留下輕微傾斜的遠(yuǎn)端角化過(guò)度區(qū)域和暴露的遠(yuǎn)端指尖
局灶性掌跖角化病通常出現(xiàn)在孩子出生后的頭幾年，此時(shí)孩子開(kāi)始負(fù)重和行走。水泡在角化病下方發(fā)展，導(dǎo)致劇烈疼痛。對(duì)于許多人來(lái)說(shuō)，水泡和持續(xù)的足部疼痛在溫暖的天氣比寒冷的天氣更嚴(yán)重。與足底局部水泡相關(guān)的疼痛可能需要使用拐杖、手杖或輪椅。很少會(huì)出現(xiàn)跨掌跖角化病（角化過(guò)度的連續(xù)延伸超出手掌和/或足底皮膚）。
- 局灶性非表皮松解性掌跖角化病 (FNEPPK)，定義為可能發(fā)生在手掌和腳掌上的不同嚴(yán)重程度的角化病，沒(méi)有（或非常輕微的）指甲營(yíng)養(yǎng)不良，以前被認(rèn)為是一個(gè)獨(dú)特的實(shí)體，但現(xiàn)在被認(rèn)為是該范圍的一部分個(gè)人電腦。
經(jīng)常出現(xiàn)口腔白角化癥（舌頭和臉頰上增厚的白斑）。在嬰兒中，口腔白角化病可能被誤診為白色念珠菌，并可能導(dǎo)致吸吮困難。
一些人會(huì)出現(xiàn)毛囊角化病，通常發(fā)生在肘部、膝蓋或軀干。它在兒童晚期和青少年時(shí)期更為普遍，而在成人中則問(wèn)題較少。
毛囊皮脂囊腫包括廣泛的脂肪囊腫/脂肪囊腫（良性病變）和毳毛囊腫。青春期囊腫數(shù)量可能會(huì)增加。早發(fā)已有報(bào)道 [ Feng et al 2003 ] 并記錄在國(guó)際先天性厚甲研究登記處(IPCRR) 中。
- 多發(fā)性脂肪囊瘤 (SM)，定義為廣泛性脂肪囊瘤，可在青春期發(fā)展，伴有細(xì)微的指甲受累但無(wú)掌跖角化病，與KRT17中的雜合致病性變異相關(guān)（見(jiàn)表 1，腳注 8）。
出生牙或產(chǎn)前牙。盡管有些人有一些產(chǎn)前或出生時(shí)的牙齒，但即使在同一家庭中，這一發(fā)現(xiàn)也并非始終存在 [ Leachman et al 2005 ]。出生牙通常與KRT17的致病性變異有關(guān)。初級(jí)和次級(jí)牙列是正常的。
可能出現(xiàn)的其他發(fā)現(xiàn)：
- 大約 50% 的人觀察到手掌和腳底出汗過(guò)多（掌跖多汗癥）
- 腋窩和腹股溝囊腫形成
- 耳內(nèi)蠟質(zhì)物質(zhì)過(guò)多產(chǎn)生
- 嚴(yán)重且無(wú)法解釋的耳痛
-
聲音嘶?。ê聿渴芾郏?，主要發(fā)生在幼兒中。雖然罕見(jiàn)，但喉部受累可能會(huì)導(dǎo)致危及生命的呼吸窘迫，需要進(jìn)行干預(yù)。
- 口角炎（口角發(fā)炎和開(kāi)裂），有時(shí)會(huì)繼發(fā)感染
-
甲溝炎伴甲下明顯水腫（偶爾形成水泡）；可能表現(xiàn)出淋巴擴(kuò)張，有時(shí)可能是由感染引起的
基因的表型相關(guān)性
白角化伴喉部受累可見(jiàn)于由KRT6A雜合致病性變異引起的 PC-K6a（見(jiàn)命名法）嬰兒和兒童。
所有“發(fā)育停滯”和嬰兒期喂養(yǎng)不良的病例都被發(fā)現(xiàn)發(fā)生在患有 PC-K6a 的個(gè)體中，由 KRT6A 中的雜合 致病性變異引起。
局灶性非表皮松解性掌跖角化病 (FNEPPK) 僅在具有KRT6C或KRT16雜合 致病性變異的個(gè)體中被描述[ Wilson et al 2010 , Fu et al 2011 ]。
多發(fā)性脂肪囊瘤 (SM) 僅在KRT17雜合 致病性變異的個(gè)體中有報(bào)道[ Covello et al 1998 ]。
有出生牙史的個(gè)體更有可能在KRT17中具有雜合 致病性變異（見(jiàn)表 2）。
基因型-表型相關(guān)性
根據(jù) IPCRR 中 774 名 先天性厚甲癥患者的數(shù)據(jù)，明顯的基因型-表型相關(guān)性[ Fu 等人 2011 年，Spaunhurst 等人 2012 年]（見(jiàn)表 2）。
在以下情況下，表型可能因具有相同致病性變異的個(gè)體而異：
- 高度保守的螺旋起始基序中的相同KRT17 致病性變異已在經(jīng)典 先天性厚甲癥和少數(shù)具有較輕微變體 SM 且指甲變化很少或沒(méi)有變化的個(gè)體中觀察到。負(fù)責(zé)這種可變表達(dá)的修飾因素尚不清楚。
- 在一些晚發(fā)性 先天性厚甲癥的報(bào)道中，已在螺旋邊界外發(fā)現(xiàn)了致病變異，一些人質(zhì)疑致病變異的位置是否會(huì)影響發(fā)病年齡。然而，這些病例中的年齡是特定類(lèi)型 先天性厚甲癥的預(yù)期發(fā)病年齡，不應(yīng)稱(chēng)為“遲發(fā)性”。
命名法
根據(jù)國(guó)際先天性厚甲研究登記處 (IPCRR) 的數(shù)據(jù)，先天性厚甲的賊新分類(lèi)是根據(jù)突變基因[ McLean 等人 2011 年，Wilson 等人 2011 年]：
- PC-K6a（由 KRT6A 中的致病變異引起）
- PC-K6b（由 KRT6B 中的致病性變異引起）
- PC-K6c（由 KRT6C 中的致病變異引起）
- PC-K16（由KRT16中的致病變異引起）
- PC-K17（由KRT17中的致病變異引起）
在確定疾病的遺傳基礎(chǔ)之前為 先天性厚甲癥建議的分類(lèi)有效基于臨床發(fā)現(xiàn)。從歷史上看，先天性厚甲癥的兩個(gè)主要亞型基于細(xì)微的可變表型特征（主要取決于是否存在毛囊皮脂腺囊腫和出生或產(chǎn)前牙齒）[ Leachman 等人 2005 年，Liao 等人 2007 年]：
- PC-1（賈達(dá)松-萊萬(wàn)多夫斯基綜合征）
- PC-2（杰克遜-勞勒綜合癥）
隨著在越來(lái)越多的 先天性厚甲癥患者中發(fā)現(xiàn)詳細(xì)的臨床病史和致病變異，很明顯，舊的 PC-1 和 PC-2 分類(lèi)不適用于更廣泛的 先天性厚甲癥人群。
患病率
先天性厚甲癥的稀有性使其難以正確評(píng)估其流行程度。
國(guó)際先天性厚甲癥研究登記處已確定 419 個(gè)家庭中的 774 人患有基因確診的 PC。
遺傳相關(guān)（等位基因）疾病
KRT6A、KRT6B、KRT6C、KRT16、KRT17。除了本GeneReview中討論的表型外，沒(méi)有已知的表型與這些基因的致病變異相關(guān)。
鑒別診斷
甲癬。雖然先天性厚甲 (PC) 中出現(xiàn)的過(guò)度角化性指甲增厚可能被誤認(rèn)為是甲癬，但皮膚癬菌感染并不影響所有手指和腳趾甲，尤其是在幼年時(shí)期。在自身免疫性?xún)?nèi)分泌病-念珠菌病-外胚層營(yíng)養(yǎng)不良 (APECED) 和全身粘膜皮膚念珠菌病的罕見(jiàn)情況下，所有指甲都可能受到影響。
口腔白角化病和指甲營(yíng)養(yǎng)不良通常是先天性厚甲癥的指征，可能被誤認(rèn)為是白色念珠菌（鵝口瘡）、白色海綿痣和/或白斑。
單純性大皰性表皮松解癥 (EBS)或其他掌跖角化病可分別導(dǎo)致類(lèi)似的足底水泡形成或角化過(guò)度模式；但是，它們不具有 先天性厚甲癥特有的指甲變化。
注意：患有 先天性厚甲癥的年幼兒童可能會(huì)被錯(cuò)誤診斷為 EBS，因?yàn)樗麄兏菀仔纬伤?，而更不容易形成角化病?/p>
Clouston 綜合征（多汗性外胚層發(fā)育不良 2）是一種常染色體顯性遺傳病，由 GJB6 中的雜合 致病性變異引起， GJB6是編碼間隙連接 β-6 蛋白的基因，也可以模仿 先天性厚甲癥[ Hale等人 2015 年]。脫發(fā)通常不會(huì)發(fā)生在 先天性厚甲癥中，而可變脫發(fā)是 Clouston 綜合征的一個(gè)相對(duì)常見(jiàn)的特征。
不伴有掌跖角化病或其他 先天性厚甲癥特征的非綜合征性先天性指甲疾病 10 (OMIM 614157 ) 可能會(huì)與 先天性厚甲癥混淆。這是一種常染色體隱性遺傳病，由FZD6中的雙等位基因致病變異引起，編碼 frizzled-6 [ Wilson 等人 2013 年，Kasparis 等人 2016 年]。
沒(méi)有相關(guān)掌跖角化病或其他 先天性厚甲癥特征的家族性甲前移癥可能與 先天性厚甲癥混淆。只有指甲發(fā)現(xiàn)的個(gè)體不太可能在 先天性厚甲癥相關(guān)基因之一中存在致病性變異。
二十甲營(yíng)養(yǎng)不良(OMIM 161050 ) 可能在沒(méi)有角化病或其他相關(guān)變化的情況下發(fā)生。已經(jīng)描述了常染色體顯性遺傳。
先天性角化不良 (DC)表現(xiàn)為與 先天性厚甲癥重疊的特征，包括指甲營(yíng)養(yǎng)不良、掌跖角化病 (PPK)、多汗癥和口腔白斑。顯著特征包括網(wǎng)狀色素沉著過(guò)度、皮膚腫瘤和血液學(xué)表現(xiàn)。迄今為止， ACD、 CTC1、 DKC1、 NHP2、 NOP10、 PARN、 RTEL1、 TERC、 TERT、 TINF2和WRAP53中的致病變異已被證明可導(dǎo)致 DC；遺傳方式因基因而異。
掌跖紋狀角化病 (PPKS1) (OMIM 148700 ) 是一種常染色體顯性遺傳病，由DSG1中的雜合 致病性變異引起，可與局灶性非表皮松解性掌跖角化病 (FNEPPK) / 先天性厚甲癥相混淆 [Lovgren等人 2017 年]。然而，與 FNEPPK 或 先天性厚甲癥相比，PPKS1 中的疼痛通常不存在或較不明顯。
點(diǎn)狀 PPK 1 型(OMIM 148600 ) 是一種常染色體顯性遺傳病，由AAGAB中的雜合 致病性變異引起，可能是疼痛和局灶性的（由于病變?nèi)诤希 Pohler et al 2012 ]。
Olmsted 綜合征(OMIM 614594 ) 的特征是疼痛的掌跖角化病，可能伴有其他特征，包括口周角化斑塊和有時(shí)手腳上的指帶收縮，導(dǎo)致自發(fā)性截肢、殘缺性 PPK、脫發(fā)、指甲營(yíng)養(yǎng)不良和病變瘙癢。Olmsted 綜合征是由TRPV3的致病性變異引起的[ Lin et al 2012 ; Wilson et al 2015 ] 并且通常以常染色體顯性方式遺傳，盡管已經(jīng)報(bào)道了隱性遺傳 [ Duchatelet et al 2014 ]。
管理
初步診斷后的評(píng)估
為了確定被診斷患有先天性厚甲癥的個(gè)體的疾病程度和需求，建議進(jìn)行以下評(píng)估：
- 有效的臨床檢查以評(píng)估每個(gè)受影響的區(qū)域。這些將根據(jù)所涉及的特定基因而有所不同（見(jiàn)表 2），并且可能需要在基因測(cè)試完成后重復(fù)進(jìn)行，以充分了解受影響個(gè)體的表型。
- 咨詢(xún)臨床遺傳學(xué)家和/或遺傳咨詢(xún)師
表現(xiàn)的治療
初步治療指南已經(jīng)發(fā)布 [ Goldberg et al 2014 ] 并繼續(xù)完善。
目前的治療方式主要集中在疼痛癥狀的緩解、衛(wèi)生的梳理實(shí)踐（包括角化過(guò)度區(qū)域的切除）、繼發(fā)感染的治療（如果有指征）以及使用各種助行器（包括輪椅、拐杖和手杖）。
掌跖角化病。經(jīng)常清潔腳部是必不可少的，包括減少角化過(guò)度的區(qū)域。然而，過(guò)于激進(jìn)地修剪會(huì)大大增加疼痛。有些人發(fā)現(xiàn)在削皮前泡腳很有幫助。皮膚表面及所用器械應(yīng)清潔，以免感染。應(yīng)使用無(wú)菌針頭刺破水泡，排出液體，將水泡頂部留在原處，直至其變干并脫落。
去除角化過(guò)度的局部療法：
- 潤(rùn)膚劑如 Vaseline ®或含羊毛脂的產(chǎn)品經(jīng)常被使用。注意：含有尿素、乳酸、水楊酸或丙二醇等角質(zhì)層分離劑的面霜和乳液效果甚微，據(jù)報(bào)道有一些副作用。封閉性藥膏通常耐受性差。
- 口服類(lèi)視黃醇在減少皮膚角化的同時(shí)，不會(huì)影響皮膚的潛在水皰和脆弱性，有時(shí)還會(huì)增加疼痛。仔細(xì)調(diào)節(jié)劑量是必要的 [ Gruber et al 2012 ]。
特殊的矯形器或鞋墊、排汗襪、透氣鞋或帶襯墊的鞋可以幫助減輕疼痛，盡管疼痛每天都在變化，有時(shí)甚至在休息時(shí)也會(huì)很劇烈。
保持理想體重可能是減少角化過(guò)度和疼痛的一個(gè)因素。限制步行或站立有助于減少創(chuàng)傷并略微減輕由此產(chǎn)生的水泡、骨痂和疼痛。
先天性厚甲癥患者足底疼痛的起源、性質(zhì)和潛在機(jī)制知之甚少。賊近的幾項(xiàng)研究表明，神經(jīng)性疼痛治療可能對(duì)患有足底痛的 先天性厚甲癥患者有用 [ Pan et al 2016 ; 沃利斯等人 2016 年；作者，未發(fā)表]（見(jiàn)正在調(diào)查的療法）。
指甲營(yíng)養(yǎng)不良。增厚的指甲通常不會(huì)疼痛，但在感染或受到創(chuàng)傷時(shí)會(huì)變得疼痛。對(duì)于非常厚的指甲和兒童來(lái)說(shuō)，一種有效的工具是斷頭臺(tái)式寵物指甲剪，它不會(huì)對(duì)指甲施加壓力。其他經(jīng)常使用的工具是剃刀或手術(shù)刀片或打磨機(jī)，例如 Dremel工具。
如果發(fā)生細(xì)菌或真菌感染，則需要全身使用抗生素或抗真菌藥。
特別麻煩的指甲可以通過(guò)手術(shù)成功去除；然而，很少有受影響的個(gè)體接受過(guò)這種手術(shù)，并且在許多情況下——無(wú)論具體的致病變異如何——指甲已經(jīng)重新長(zhǎng)出 [ DeKlotz et al 2017 ]。
口腔白角化癥。良好的口腔衛(wèi)生和經(jīng)常用牙刷輕輕刷牙可以顯著改善舌頭和口腔粘膜上厚厚的白色斑塊的外觀；然而，如果刷得太用力，刷牙也可能損傷粘膜，導(dǎo)致反應(yīng)性角化過(guò)度。
一些人報(bào)告說(shuō)，口服抗生素后白角化癥有所減輕，這表明可能有細(xì)菌的作用；更有可能的是，改善可能是對(duì)抗生素的抗炎特性的反應(yīng)。
毛囊角化過(guò)度。對(duì)于兒童和青少年來(lái)說(shuō)尤其麻煩，這種發(fā)現(xiàn)可以用α-羥基酸乳膏或乳液或角質(zhì)層分離潤(rùn)膚劑治療；然而，這些治療對(duì) 先天性厚甲癥可能不是特別有效。據(jù)報(bào)道，使用潤(rùn)膚劑（例如 Vaseline ®或含羊毛脂的產(chǎn)品）同樣有效。
白角化癥伴喉部受累。僅在患有 PC-K6a 的兒童中報(bào)告，呼吸功能不全有時(shí)會(huì)危及生命，需要緊急手術(shù)干預(yù)以重建氣道。必要時(shí)重復(fù)外科手術(shù)以保持氣道暢通；然而，應(yīng)避免旨在改善聲音嘶啞的喉部外科手術(shù)，因?yàn)樗鼈兛赡軙?huì)使情況惡化。
囊腫。多發(fā)性脂肪囊腫和其他毛囊皮脂腺囊腫可以通過(guò)用 11 號(hào)刀片切開(kāi)并隨后排出囊腫內(nèi)容物（“切開(kāi)引流”）來(lái)治療。在繼發(fā)感染的情況下，可能需要口服抗生素。如果考慮感染，則應(yīng)進(jìn)行培養(yǎng)。如果不懷疑感染，病灶內(nèi)注射類(lèi)固醇（如去炎松）可能會(huì)減輕該區(qū)域的炎癥。如有必要，可以切除囊腫。
未能茁壯成長(zhǎng)。據(jù)報(bào)道，嬰兒喂養(yǎng)不良可通過(guò)使用開(kāi)口擴(kuò)大的軟奶嘴來(lái)改善，以減少所需的吸吮。
預(yù)防繼發(fā)性并發(fā)癥
美容或外傷后皮膚和指甲感染是 先天性厚甲癥中賊常見(jiàn)的繼發(fā)性并發(fā)癥。
- 梳理前后的衛(wèi)生和使用干凈的工具可以賊大限度地減少這種并發(fā)癥。
- 發(fā)生感染時(shí)可能需要使用抗生素。
- 使用溫和漂白劑溶液的簡(jiǎn)單“漂白浴”療法有助于預(yù)防感染。
監(jiān)視
一般而言，先天性厚甲癥患者沒(méi)有已知的相關(guān)全身性疾病或需要常規(guī)監(jiān)測(cè)的易感性。
要避免的代理人/情況
一些人報(bào)告說(shuō)，更高的溫度和更高的濕度會(huì)使情況惡化。
風(fēng)險(xiǎn)親屬的評(píng)估
不建議對(duì)患有 先天性厚甲癥的家庭中的高危親屬進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測(cè)，因?yàn)閺哪贻p時(shí)就很容易觀察到表型，并且沒(méi)有任何干預(yù)措施可以阻止表現(xiàn)的發(fā)展或減輕其嚴(yán)重程度。
有關(guān)為遺傳咨詢(xún)目的對(duì)高危親屬進(jìn)行檢測(cè)的相關(guān)問(wèn)題，請(qǐng)參閱遺傳咨詢(xún)。
妊娠管理
對(duì)于患有 先天性厚甲癥的孕婦，體重增加（增加足底表面的壓力）或懷孕期間荷爾蒙環(huán)境的改變可能會(huì)使疼痛的足底角化病惡化。
正在研究的療法
2014 年，由 先天性厚甲癥Project 和 TransDerm 贊助的 1b 期臨床試驗(yàn)使用外用西羅莫司進(jìn)行。這項(xiàng)研究包括 15 名受影響的個(gè)人，由斯坦福大學(xué)的 Joyce Teng 博士進(jìn)行。該試驗(yàn)的背景研究先前已發(fā)表 [ Hickerson 等人 2009 年]。
短干擾 RNA (siRNA) 可以選擇性地阻斷特定 K6a致病性變異的表達(dá)[ Hickerson et al 2008 , Leachman et al 2008 ]。siRNA 試驗(yàn)包括在針對(duì) p.Asn171Lys 突變等位基因的 siRNA 劑量遞增試驗(yàn)中治療具有特定KRT6A致病性變異的單個(gè)個(gè)體[ Leachman 等人 2010 ]。受影響的個(gè)體沒(méi)有經(jīng)歷實(shí)驗(yàn)性治療的任何副作用。受影響的人在用 siRNA 治療的腳上也經(jīng)歷了愈傷組織退化。
肉毒桿菌毒素已被用于治療幾個(gè)受影響個(gè)體的疼痛，并取得了可喜的結(jié)果 [ Swartling & Vahlquist 2006 年，Swartling 等人 2010 年，González-Ramos 等人 2016 年]。除了這些已發(fā)表的調(diào)查外，還有許多其他人接受過(guò)肉毒桿菌毒素治療。
一些人接受了他汀類(lèi)藥物治療。研究結(jié)果喜憂參半。正在進(jìn)行進(jìn)一步的研究，并提議進(jìn)行額外的動(dòng)物試驗(yàn) [ Zhao et al 2011 ]。
目前正在研究的其他療法包括抗 TNF 生物制劑、度洛西汀或度洛西汀和三環(huán)組合、加巴噴丁、局部加巴噴丁和辣椒素注射劑。
在美國(guó)搜索ClinicalTrials.gov ，在歐洲搜索EU Clinical Trials Register，以獲取有關(guān)各種疾病和病癥的臨床研究信息。
遺傳咨詢(xún)
遺傳咨詢(xún)是向個(gè)人和家庭提供有關(guān)遺傳疾病的性質(zhì)、模式和影響的信息的過(guò)程，以幫助他們做出明智的醫(yī)療和個(gè)人決定。下一節(jié)涉及遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及使用家族史和基因檢測(cè)來(lái)闡明家庭成員的遺傳狀況；它無(wú)意解決所有可能出現(xiàn)的個(gè)人、文化或倫理問(wèn)題，也無(wú)意替代遺傳學(xué)專(zhuān)業(yè)人士的咨詢(xún)。-ED。
繼承方式
先天性厚甲 (PC) 以常染色體顯性方式遺傳。
對(duì)家庭成員的風(fēng)險(xiǎn)
先證者的父母
- 高達(dá) 70% 的被診斷患有先天性厚甲癥的個(gè)體的父母中有受累者。
- 患有先天性厚甲癥的先證者可能由于新發(fā) 致病性變異 而患有該疾病。由新發(fā)致病性變異引起的病例比例約為 30%。其中，一些可能是新的致病變異，而另一些可能是在其他家族中發(fā)現(xiàn)的反復(fù)性致病變異。
- 建議由皮膚科醫(yī)生進(jìn)行完整的臨床檢查以確認(rèn)不存在表型，以評(píng)估具有明顯新發(fā)致病性變異的先證者的父母；如果沒(méi)有表型跡象，則不需要進(jìn)行父母基因檢測(cè)。
先證者的同胞。先證者同胞的風(fēng)險(xiǎn)取決于先證者父母的遺傳狀況：
-
如果先證者 的父母受累，其同胞的風(fēng)險(xiǎn)為 50%。
-
如果父母在臨床上未受累，則先證者 同胞的風(fēng)險(xiǎn)較低，但由于種系嵌合的可能性，其風(fēng)險(xiǎn)略高于一般人群。種系嵌合體 的發(fā)生率尚不清楚。這是極為罕見(jiàn)的：在 774 例病例中，有 1 例 先天性厚甲癥種系嵌合體 (0.13%) 被報(bào)道 [ Pho et al 2011 ]。
先證者的后代。先天性厚甲癥患者的每個(gè)孩子都有 50% 的機(jī)會(huì)遺傳致病性變異。
其他家庭成員。其他家庭成員的風(fēng)險(xiǎn)取決于先證者父母的狀況：如果父母一方受累，則該父母的家庭成員可能受累并有可能生下受累的孩子。
相關(guān)遺傳咨詢(xún)問(wèn)題
因?yàn)?先天性厚甲癥是一種非常罕見(jiàn)的疾病，受影響的個(gè)人和家庭常常感到有效孤立。將受影響的個(gè)人和家庭與提供許多不同支持服務(wù)的 先天性厚甲癥患者倡導(dǎo)團(tuán)體（請(qǐng)參閱參考資料）聯(lián)系起來(lái)通常非常有價(jià)值 [ Schwartz et al 2013 ]。
具有明顯新發(fā) 致病性變異的家族的注意事項(xiàng)。當(dāng)患有常染色體顯性遺傳病的先證者的父母均未在先證者或疾病的臨床證據(jù)中發(fā)現(xiàn)致病性變異時(shí)，致病性變異可能是新發(fā)的。然而，也可以探討非醫(yī)學(xué)解釋?zhuān)ㄌ娲H子關(guān)系（例如，輔助生殖）和未公開(kāi)的收養(yǎng)。
家庭計(jì)劃
- 確定遺傳風(fēng)險(xiǎn)和討論產(chǎn)前/植入前基因檢測(cè)可用性的賊佳時(shí)間是在懷孕前。
- 向受影響或有風(fēng)險(xiǎn)的年輕人 提供遺傳咨詢(xún)（包括討論對(duì)后代的潛在風(fēng)險(xiǎn)和生殖選擇）是適當(dāng)?shù)摹?/li>
DNA銀行。由于檢測(cè)方法以及我們對(duì)基因、致病機(jī)制和疾病的理解在未來(lái)可能會(huì)得到改善，因此應(yīng)考慮將分子診斷尚未得到證實(shí)的先證者的 DNA 儲(chǔ)存起來(lái)（即，致病機(jī)制是未知）。有關(guān)詳細(xì)信息，請(qǐng)參閱Huang 等人 [2022]。
產(chǎn)前檢測(cè)和植入前基因檢測(cè)
一旦在受影響的家庭成員中發(fā)現(xiàn)了致病變異，就可以進(jìn)行產(chǎn)前和植入前基因檢測(cè)。
分子遺傳學(xué)
Molecular Genetics 和 OMIM 表格中的信息可能與 GeneReview 中其他地方的不同：表格可能包含更新的信息。—編。
表A:先天性厚甲蟲(chóng)：基因和數(shù)據(jù)庫(kù)
| 基因 | 染色體位點(diǎn) | 蛋白質(zhì) | 位點(diǎn)特異性數(shù)據(jù)庫(kù) | HGMD | 臨床變量 |
|---|---|---|---|---|---|
| KRT6A |
12q13 |
角蛋白，II 型細(xì)胞骨架 6A |
人中間絲數(shù)據(jù)庫(kù) KRT6A KRT6A 數(shù)據(jù)庫(kù) |
KRT6A | KRT6A |
| KRT6B |
12q13 |
角蛋白，II 型細(xì)胞骨架 6B |
人中間絲數(shù)據(jù)庫(kù) KRT6B KRT6B 數(shù)據(jù)庫(kù) |
KRT6B | KRT6B |
| KRT6C |
12q13 |
角蛋白，II 型細(xì)胞骨架 6C | 人類(lèi)中間絲數(shù)據(jù)庫(kù) KRT6C | KRT6C | KRT6C |
| KRT16 |
17q21 |
角蛋白，I 型細(xì)胞骨架 16 |
人中間絲數(shù)據(jù)庫(kù) KRT16 KRT16 數(shù)據(jù)庫(kù) |
KRT16 | KRT16 |
| KRT17 |
17q21 |
角蛋白，I 型細(xì)胞骨架 17 |
人中間絲數(shù)據(jù)庫(kù) KRT17 KRT17 數(shù)據(jù)庫(kù) |
KRT17 | KRT17 |
-
數(shù)據(jù)是從以下標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)中匯編的：來(lái)自HGNC的基因；來(lái)自O(shè)MIM的染色體位點(diǎn)；來(lái)自UniProt的蛋白質(zhì)。有關(guān)提供鏈接的數(shù)據(jù)庫(kù)（基因座特定、HGMD、ClinVar）的描述，請(qǐng)單擊此處。
表 B:先天性厚甲蟲(chóng)的 OMIM 條目（在 OMIM 中查看全部）
| 148041 | 角蛋白 6A，II 型；KRT6A |
| 148042 | 角蛋白 6B，II 型；KRT6B |
| 148067 | 角蛋白 16，I 型；KRT16 |
| 148069 | 角蛋白 17，I 型；KRT17 |
| 167200 | 先天性厚甲蟲(chóng) 1；PC1 |
| 167210 | 先天性厚甲蟲(chóng) 2；PC2 |
| 612315 | 角蛋白 6C，II 型；KRT6C |
| 615726 | 先天性厚甲 3；PC3 |
| 615728 | 先天性厚甲 4；PC4 |
| 615735 | 掌跖角化病，非表皮松解癥，局灶性或彌漫性；PPKNEFD |
分子發(fā)病機(jī)制
角蛋白在所有上皮細(xì)胞內(nèi)形成細(xì)胞骨架中間絲網(wǎng)絡(luò)。不同身體區(qū)域的上皮細(xì)胞利用一系列不同的角蛋白。與 先天性厚甲癥相關(guān)的角蛋白在指甲、掌跖皮膚、口腔粘膜和毛發(fā)中組成型表達(dá)。因此，編碼這些角蛋白的基因中的致病變異會(huì)導(dǎo)致這些主要身體部位出現(xiàn)病理。
迄今為止，至少有 400 個(gè)家族的致病性變異已被報(bào)道 [ Human Intermediate Filament Database , Szeverenyi et al 2008 , Wilson et al 2011 , Wilson et al 2014 , IPCRR ]。許多致病變異是反復(fù)性的，但其他變異是家族特異性的。已鑒定出 100 多種不同的致病變異。大多數(shù)發(fā)現(xiàn)在 1A結(jié)構(gòu)域的螺旋起始基序或 2B 結(jié)構(gòu)域末端的螺旋終止基序中或附近（圖 2），這與大多數(shù)其他角蛋白疾病中致病變異的位置一致 [ Wilson et al 2011 ] . 基因型/ _在角蛋白病癥單純性大皰性表皮松解癥(EBS)中觀察到表型相關(guān)性，其中更嚴(yán)重的致病性變異發(fā)生在螺旋邊界域，而那些導(dǎo)致較溫和表型的變異發(fā)生在這些區(qū)域的內(nèi)部或外部。迄今為止，這還沒(méi)有在 先天性厚甲癥中觀察到；可能， KRT6A、KRT6B、KRT6C、KRT16或KRT17中這些不太保守的區(qū)域中的致病變異通常不會(huì)嚴(yán)重到足以產(chǎn)生臨床表型。
圖 2:顯示角蛋白絲的基本蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的示意圖。α-螺旋桿結(jié)構(gòu)域分為四個(gè)結(jié)構(gòu)域：1A、1B、2A 和 2B，由非螺旋接頭 L1、L12 和 L2 連接。桿域的末端是螺旋（更多...）
KRT6A
基因結(jié)構(gòu)。cDNA在九個(gè)外顯子中包含 2450 bp。有關(guān)基因和蛋白質(zhì)信息的詳細(xì)摘要，請(qǐng)參見(jiàn)表 A，基因。
致病變異。大多數(shù)致病變異是雜合 錯(cuò)義變異；在某些個(gè)體中，已報(bào)告了小的框內(nèi)缺失/插入和剪接位點(diǎn)以及無(wú)義變異。大多數(shù)致病變異發(fā)生在位于α-螺旋角蛋白桿結(jié)構(gòu)域兩端的高度保守的螺旋邊界基序結(jié)構(gòu)域中。有許多反復(fù)性致病變異；位于 Asn171 的PC-K6a的主要變異是單個(gè)氨基酸缺失c.516_518del 或影響鄰近氨基酸殘基 Asn172 的錯(cuò)義變異（表 3）。
表3:選定的 KRT6A致病變異
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DNA 核苷酸變化 （別名 1） |
預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)變化 | 參考序列 |
|---|---|---|
| c.511A>G | p.Asn171Asp |
NM_005554 NP_005545 |
| c.511A>T | p.Asn171Tyr | |
| c.512A>G | p.Asn171Ser | |
| c.513C>A | p.Asn171Lys | |
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c.516_518del (514_516delAAC) |
p.Asn172del |
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- 1.不符合當(dāng)前命名約定的變體名稱(chēng)
正?；虍a(chǎn)物。角蛋白 II 型細(xì)胞骨架 6A（K6a 角蛋白）由 564 個(gè)氨基酸組成。角蛋白在所有上皮細(xì)胞內(nèi)形成細(xì)胞骨架中間絲網(wǎng)絡(luò)。
異?；虍a(chǎn)物。致病變異導(dǎo)致細(xì)胞骨架破壞，導(dǎo)致角蛋白絲聚集，導(dǎo)致細(xì)胞骨架崩潰和細(xì)胞脆性。大多數(shù)致病變異發(fā)生的高度保守的螺旋邊界域在正常角蛋白絲組裝過(guò)程中至關(guān)重要。
KRT6B
基因結(jié)構(gòu)。cDNA在九個(gè)外顯子中包含 2331 bp（參考序列NM_005555.3）。有關(guān)基因和蛋白質(zhì)信息的詳細(xì)摘要，請(qǐng)參見(jiàn)表 A，基因。
致病變異。迄今為止報(bào)道的致病變異是高度保守的螺旋起始或螺旋終止結(jié)構(gòu)域中的雜合 錯(cuò)義變異或小框內(nèi)缺失。
正?；虍a(chǎn)物。角蛋白 II 型細(xì)胞骨架 6B（K6b 角蛋白）由 564 個(gè)氨基酸組成。角蛋白在所有上皮細(xì)胞內(nèi)形成細(xì)胞骨架網(wǎng)絡(luò)。
異?；虍a(chǎn)物。致病變異導(dǎo)致細(xì)胞骨架破壞，導(dǎo)致角蛋白絲聚集，導(dǎo)致細(xì)胞骨架崩潰和細(xì)胞脆性。大多數(shù)致病變異發(fā)生的高度保守的螺旋邊界域在正常角蛋白絲組裝過(guò)程中至關(guān)重要。
KRT6C
基因結(jié)構(gòu)。cDNA在九個(gè)外顯子中包含 2345 bp（參考序列NM_173086.4）。有關(guān)基因和蛋白質(zhì)信息的詳細(xì)摘要，請(qǐng)參見(jiàn)表 A，基因。
致病變異。迄今為止報(bào)道的致病變異是雜合 錯(cuò)義變異或編碼高度保守的螺旋起始或螺旋終止結(jié)構(gòu)域的區(qū)域中的小框內(nèi)缺失。
正?；虍a(chǎn)物。角蛋白 II 型細(xì)胞骨架 6C（K6c 角蛋白）由 564 個(gè)氨基酸組成 ( NP_775109.2 )。角蛋白在所有上皮細(xì)胞內(nèi)形成細(xì)胞骨架網(wǎng)絡(luò)。
異?；虍a(chǎn)物。致病變異導(dǎo)致細(xì)胞骨架破壞，導(dǎo)致角蛋白絲聚集，導(dǎo)致細(xì)胞骨架崩潰和細(xì)胞脆性。大多數(shù)致病變異發(fā)生的高度保守的螺旋邊界域在正常角蛋白絲組裝過(guò)程中至關(guān)重要。
KRT16
基因結(jié)構(gòu)。cDNA在八個(gè)外顯子中包含 1720 bp（參考序列NM_005557.3）。有關(guān)基因和蛋白質(zhì)信息的詳細(xì)摘要，請(qǐng)參見(jiàn)表 A，基因。
致病變異。大多數(shù)致病變異是雜合 錯(cuò)義變異；在某些個(gè)體中，已報(bào)告了小的框內(nèi)缺失和無(wú)意義變異。大多數(shù)致病變異發(fā)生在位于α-螺旋角蛋白桿結(jié)構(gòu)域兩端的高度保守的螺旋邊界基序結(jié)構(gòu)域中。
正?；虍a(chǎn)物。蛋白質(zhì)角蛋白 I 型細(xì)胞骨架 16 (K16) 由 473 個(gè)氨基酸組成。角蛋白在所有上皮細(xì)胞內(nèi)形成細(xì)胞骨架網(wǎng)絡(luò)。
異?；虍a(chǎn)物。致病變異導(dǎo)致細(xì)胞骨架破壞，導(dǎo)致角蛋白絲聚集，導(dǎo)致細(xì)胞骨架崩潰和細(xì)胞脆性。大多數(shù)致病變異發(fā)生的高度保守的螺旋邊界域在正常角蛋白絲組裝過(guò)程中至關(guān)重要。
KRT17
基因結(jié)構(gòu)。cDNA在八個(gè)外顯子中包含 1574 bp。有關(guān)基因和蛋白質(zhì)信息的詳細(xì)摘要，請(qǐng)參見(jiàn)表 A，基因。
致病變異。大多數(shù)致病變異是雜合 錯(cuò)義變異；在一些人中，據(jù)報(bào)道有小的框內(nèi)缺失。KRT17中的大多數(shù)致病變異發(fā)生在螺旋起始基序中，其中已觀察到幾種反復(fù)的致病變異，尤其是 c.275A>G。
表 4:選定的 KRT17致病變異
| DNA核苷酸變化 | 預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)變化 | 參考序列 |
|---|---|---|
| c.275A>G | p.Asn92Ser |
NM_000422 NP_000413 |
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正常基因產(chǎn)物。蛋白質(zhì)角蛋白 I 型細(xì)胞骨架 17 (K17) 由 432 個(gè)氨基酸組成。角蛋白在所有上皮細(xì)胞內(nèi)形成細(xì)胞骨架網(wǎng)絡(luò)。
異常基因產(chǎn)物。致病變異導(dǎo)致細(xì)胞骨架破壞，導(dǎo)致角蛋白絲聚集，導(dǎo)致細(xì)胞骨架崩潰和細(xì)胞脆性。大多數(shù)致病變異發(fā)生的高度保守的螺旋邊界域在正常角蛋白絲組裝過(guò)程中至關(guān)重要。
(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)
