【佳學(xué)基因檢測(cè)】精神分裂癥基因檢測(cè)中心全面介紹

引言

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神疾病，影響全球數(shù)千萬人，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多種遺傳和環(huán)境因素。近年來，隨著基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家們?cè)诰穹至寻Y的遺傳學(xué)研究方面取得了重大進(jìn)展。本文基于最新的外顯子組測(cè)序（exome sequencing）研究，探討精神分裂癥的遺傳基礎(chǔ)，并介紹基因檢測(cè)在該疾病研究和診斷中的重要作用。

精神分裂癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn)基因

在一項(xiàng)大規(guī)模的外顯子測(cè)序研究中，研究人員鑒定出了多種突變可能導(dǎo)致精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)增加的基因。這項(xiàng)研究整合了十年間的基因測(cè)序數(shù)據(jù)，采用標(biāo)準(zhǔn)化的變異檢測(cè)和質(zhì)量控制方法，并引入了外部對(duì)照數(shù)據(jù)，以確保分析的可靠性。研究重點(diǎn)關(guān)注了三類基因變異：

蛋白截?cái)嘧儺悾≒TV）：這些變異會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能的缺失或削弱，與精神分裂癥的發(fā)病密切相關(guān)。
損害性錯(cuò)義突變（Damaging Missense）：這些突變導(dǎo)致氨基酸替換，可能影響蛋白質(zhì)功能，并增加患病風(fēng)險(xiǎn)。
去新生突變（De Novo Variants）：這些突變?cè)诨颊邆€(gè)體中首次出現(xiàn)，未見于其父母，表明它們可能是疾病的重要遺傳因素。

突變基因的生物學(xué)功能

基因組分析結(jié)果重申了精神分裂癥相關(guān)的生物學(xué)過程，證實(shí)該疾病的風(fēng)險(xiǎn)基因主要涉及突觸后密度（postsynaptic density）和更廣泛的突觸功能。此外，這些基因在神經(jīng)組織中高度表達(dá)，進(jìn)一步支持其在大腦功能中的關(guān)鍵作用。

研究發(fā)現(xiàn)，GRIN2A 基因的蛋白截?cái)嘧儺惻c精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。GRIN2A 編碼 NMDA 受體的亞基，該受體在谷氨酸信號(hào)傳導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。研究表明，該基因的常見調(diào)控變異會(huì)略微增加患病風(fēng)險(xiǎn)，而 PTV 和高風(fēng)險(xiǎn)錯(cuò)義突變則顯著增加風(fēng)險(xiǎn)。此外，GRIN2A 在兒童晚期和青少年時(shí)期表達(dá)顯著增加，這一時(shí)間點(diǎn)與精神分裂癥的發(fā)病年齡相吻合。而 GRIN2B 的去新生突變主要與更嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育障礙（如智力障礙和自閉癥）相關(guān)，表明其可能影響不同的神經(jīng)發(fā)育路徑。

精神分裂癥與其他神經(jīng)發(fā)育障礙的關(guān)系

聯(lián)合分析精神分裂癥、神經(jīng)發(fā)育遲緩（DD/ID）和自閉癥（ASD）等疾病的遺傳數(shù)據(jù)后，研究發(fā)現(xiàn)這些疾病存在部分共同的遺傳風(fēng)險(xiǎn)基因。在 FDR（假發(fā)現(xiàn)率）小于 5% 的 32 個(gè)基因中，有 7 個(gè)基因與 DD/ID 相關(guān)。這些共同基因表明，早期大腦發(fā)育過程的異?？赡軙?huì)增加精神分裂癥的易感性。

然而，盡管存在共享基因，大多數(shù)精神分裂癥高置信度相關(guān)基因（如 GRIN2A、TRIO 和 CACNA1G）的蛋白截?cái)嘧儺惒⒉慌c DD/ID 相關(guān)，這表明它們可能具有特異性的致病機(jī)制。此外，在這些基因中，PTV 變異主要增加精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)，而去新生錯(cuò)義突變則與 DD/ID 風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。這些錯(cuò)義突變通常聚集在特定蛋白功能域，表明其可能通過不同機(jī)制（如功能獲得性突變）影響疾病發(fā)生。

變異類型與疾病風(fēng)險(xiǎn)

本研究首次表明，精神分裂癥的常見調(diào)控變異（GWAS 研究中的變異）與極罕見的編碼變異影響相同的一組基因。例如，在 STAG1 和 FAM120A 基因座，研究發(fā)現(xiàn)了一系列等位變異，其中包括增加患病風(fēng)險(xiǎn)的常見變異和稀有編碼變異。這一發(fā)現(xiàn)表明，外顯子測(cè)序能夠揭示某些共同的生物學(xué)機(jī)制，而這些機(jī)制可能跨越不同的等位基因頻率范圍，而非單獨(dú)由某些特定突變驅(qū)動(dòng)。

此外，由于這些基因的共享特性，編碼變異的研究有助于精細(xì)定位 GWAS 研究發(fā)現(xiàn)的常見變異。例如，在 STAG1 和 FAM120A 基因座，通過結(jié)合常見變異和罕見編碼變異的數(shù)據(jù)，研究人員能夠更精確地確定導(dǎo)致精神分裂癥的遺傳因素。隨著基因組學(xué)研究的不斷推進(jìn)，我們可以更準(zhǔn)確地識(shí)別受常見變異和超罕見變異調(diào)控的基因，從而深化對(duì)疾病遺傳機(jī)制的理解。

未來展望

經(jīng)過十年的基因分型和測(cè)序研究，科學(xué)家們已經(jīng)確認(rèn)精神分裂癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素涉及常見變異、拷貝數(shù)變異（CNV）和超罕見編碼變異。然而，盡管取得了重要進(jìn)展，我們?nèi)蕴幱诨虬l(fā)現(xiàn)的早期階段。當(dāng)前已知的風(fēng)險(xiǎn)等位基因、其效應(yīng)方向和強(qiáng)度、作用模式以及相關(guān)基因仍需進(jìn)一步研究。

未來的研究方向包括：

擴(kuò)展基因組學(xué)研究規(guī)模：更多的外顯子組和全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)將提高基因發(fā)現(xiàn)的能力，并有助于識(shí)別新的精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)基因。
深入解析疾病生物學(xué)機(jī)制：利用基因編輯、細(xì)胞和動(dòng)物模型研究關(guān)鍵基因的功能，以揭示它們?cè)谏窠?jīng)發(fā)育和突觸功能中的作用。
整合多種數(shù)據(jù)類型：結(jié)合 GWAS、單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)等數(shù)據(jù)，以獲得更完整的疾病生物學(xué)圖譜。
個(gè)體化醫(yī)療應(yīng)用：基于基因檢測(cè)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)策略將有助于早期診斷、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和個(gè)性化治療的開發(fā)。

結(jié)論

精神分裂癥的基因檢測(cè)研究已取得重要進(jìn)展，外顯子組測(cè)序揭示了多個(gè)與疾病相關(guān)的基因，并提供了潛在的病理機(jī)制。盡管我們?nèi)蕴幱诨虬l(fā)現(xiàn)的初期階段，但隨著技術(shù)的進(jìn)步和數(shù)據(jù)的積累，未來的研究將進(jìn)一步解析疾病的遺傳結(jié)構(gòu)，并為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個(gè)體化治療提供理論基礎(chǔ)。

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)