【佳學(xué)基因檢測】巴特綜合征II型/2型產(chǎn)前分子診斷怎么做？

分子診斷導(dǎo)讀：

巴特綜合征II型/2型是一種由基因序列異常引起的疾病。巴特綜合癥是一種罕見的遺傳病，其特征為低鉀血癥、代謝性堿中毒和高腎素高醛固酮血癥。根據(jù)鑒定的遺傳缺陷，已經(jīng)描述了五種不同的亞型。巴特綜合癥II型由KCNJ1基因編碼ROMK的純合或復(fù)合雜合失活突變引起。該亞型通常被描述為一種嚴(yán)重的圍產(chǎn)期疾病形式，常在分娩前出現(xiàn)多羊水癥。診斷和治療需要采用分子診斷技術(shù)。佳學(xué)基因通過基因解碼建立這一疾病的臨床表征與基因序列變化的關(guān)系，可以提供致力找到病因、阻斷遺傳的基因解碼和出于風(fēng)險(xiǎn)考慮的基因檢測。

巴特綜合征II型疾病介紹：

巴特綜合癥是由基因突變導(dǎo)致的，這些突變導(dǎo)致髓袢粗段中負(fù)責(zé)鈉氯重吸收的轉(zhuǎn)運(yùn)體或通道功能受損。巴特綜合癥I型是由SLC12A1（溶質(zhì)載體家族12成員1）基因突變引起的，這會(huì)導(dǎo)致鈉鉀2氯共轉(zhuǎn)運(yùn)體（NKCC2）功能失調(diào)。巴特綜合癥II型是由KCNJ1（鉀內(nèi)向整流通道亞家族J成員1）基因突變引起的，這會(huì)導(dǎo)致腎外髓鉀通道（ROMK）功能失調(diào)。在巴特綜合癥III型（經(jīng)典巴特綜合癥）中，基因編碼氯離子通道Kb（CLC-Kb）存在突變。巴特綜合癥IVa和IVb是圍產(chǎn)期型巴特綜合癥。在這兩種類型中，ClC-Ka和ClC-Kb（氯離子通道Ka和Kb）存在缺陷。由于鈣敏感受體（CaSR）基因突變引起的常染色體顯性低鈣血癥可能會(huì)導(dǎo)致與巴特綜合癥類似的表型。除上述類型外，由于MAGED2（MAGE家族成員D）基因突變，還可能發(fā)生短暫圍產(chǎn)期巴特綜合癥。I型、II型、IVa型和IVb型會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的圍產(chǎn)期巴特綜合癥形式，而III型通常有較晚且較輕的表現(xiàn)。

巴特綜合征II型基因解碼

根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》，過去有部分機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員認(rèn)為巴特綜合征II型不是遺傳性疾病，甚至有人認(rèn)為該病不是由基因引起的，巴特綜合征II型發(fā)生的內(nèi)在基因原因被忽視。佳學(xué)基因通過基因解碼找到并定位了導(dǎo)致這一疾病發(fā)生的原因，提出了巴特綜合征II型的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，并建議通過基因檢測明確和排除風(fēng)險(xiǎn)，讓后代、二胎不再患有巴特綜合征II型，實(shí)現(xiàn)巴特綜合征II型遺傳阻斷的目的。II型巴特綜合癥是由腎臟外髓鉀離子通道（ROMK）基因突變引起的，佳學(xué)基因長期關(guān)注并研究該疾病的分子機(jī)制。為了快速篩查ROMK的功能，致病基因鑒定基因解碼開發(fā)了一種酵母表達(dá)系統(tǒng)，并發(fā)現(xiàn)缺乏內(nèi)源性鉀通道的酵母細(xì)胞可被野生型ROMK救助，但無法被含有任何一種巴特突變的ROMK蛋白救助。佳學(xué)基因還發(fā)現(xiàn)，相對于野生型ROMK，巴特突變蛋白的穩(wěn)定性顯著降低。然而，當(dāng)存在蛋白酶體抑制劑或酵母細(xì)胞含有CDC48或SSA1基因突變時(shí)，這些突變蛋白的降解速度會(huì)減慢，這些基因是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解（ERAD）所必需的。與這些數(shù)據(jù)一致的是，蔗糖梯度離心和間接免疫熒光顯微鏡觀察表明，大部分ROMK蛋白定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。為了將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化到更相關(guān)的細(xì)胞類型，巴特綜合征的基因解碼測量了HEK293細(xì)胞中野生型ROMK和ROMK巴特突變體的穩(wěn)定性。與酵母相似，巴特突變蛋白的穩(wěn)定性低于野生型蛋白，并且存在蛋白酶體抑制劑時(shí)，它們的降解速度會(huì)減緩。賊后，我們發(fā)現(xiàn)低溫孵育可以增加巴特突變體的穩(wěn)態(tài)水平，表明致病突變體使蛋白質(zhì)處于折疊失效狀態(tài)。這些發(fā)現(xiàn)表明，至少一部分II型巴特綜合癥患者的病理生理與ERAD途徑有關(guān)，并且未來的治療策略應(yīng)該集中在糾正ROMK折疊缺陷方面。

巴特綜合征II型的基因檢測有什么用？

巴特綜合征II型的基因解碼比基因檢測更正確?？梢詤^(qū)分巴特綜合征II型和其他具有類似疾病征狀的發(fā)病原因，從而讓治療更為正確，減少試藥的時(shí)間和亂用藥的可能性。

佳學(xué)基因巴特綜合征II型的基因檢測病例

一名26歲名叫尹文斌（化名）的男子于2017年前往醫(yī)院，患有全身無力，起病于入院前4天。他回憶起曾經(jīng)有類似的無力發(fā)作，曾被告知他的鉀含量較低，但他沒有注意。在系統(tǒng)回顧病史時(shí)，他透露自幼有口渴、多飲、尿和疲勞等癥狀。他的圍產(chǎn)期情況信息不可得知。關(guān)于他的兒童時(shí)期生長情況沒有信息，但考慮到他成年后的身高，臨床基因解碼師認(rèn)為他的生長發(fā)育正常。他診斷時(shí)未服用任何藥物。他的家族史值得注意，因?yàn)樗母改甘墙H結(jié)婚，共有8個(gè)兄弟姐妹，沒有人患有類似的病情。他已婚并有3個(gè)健康的孩子。他的體重為64公斤，身高160厘米，脈搏89次/分鐘，血壓118/71毫米汞柱。他的檢查顯示雙下肢無力，下肢肌力為4/5，雙側(cè)巴比奇征陰性，反射完整。他的檢查結(jié)果在正常范圍內(nèi)，除了下肢無力。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示血清鉀水平為1.7毫摩爾/升。在他的住院期間，他的尿鉀/肌酸酐比值為12.4毫摩爾/毫摩爾，同時(shí)血清鉀為2.8毫摩爾/升，提示腎性鉀丟失是低鉀血癥的原因。六個(gè)月后，他因急性胰腺炎入院，入院時(shí)血鉀為1.6毫摩爾/升。腹部超聲和計(jì)算機(jī)斷層掃描顯示雙腎髓質(zhì)腎鈣化。他在先進(jìn)次入院期間接受了靜脈注射鉀治療，并出院時(shí)使用了鉀補(bǔ)充劑。在第二次入院期間，他因急性胰腺炎住院，出院時(shí)使用了螺內(nèi)酯和鉀補(bǔ)充劑。

患者出現(xiàn)反復(fù)低鉀血癥、腎性鉀丟失、尿氯升高、高腎素血癥和高醛固酮血癥的臨床表現(xiàn)，以及腎臟鈣化灶和髓質(zhì)腎鈣化的證據(jù)，佳學(xué)基因合作醫(yī)生懷疑患者是Bartter綜合征。在獲得知情同意后，送檢大夫?qū)⒁还苡勺仙w抗凝靜脈血送到佳學(xué)基因進(jìn)行致現(xiàn)病基因鑒定基因解碼。高通量測序結(jié)果后使用使用正向KCNJ1引物和反向KCNJ1引物進(jìn)行測序。使用兩個(gè)引物的測序顯示，在KCNJ1基因中存在一種同義突變，其中胞嘧啶核苷酸取代胸腺嘧啶核苷酸（c.658C>T），導(dǎo)致密碼子220處的亮氨酸被苯丙氨酸替換（L220F）。該位置在各物種中有效保守（圖2），并在同源基因中高度保守（圖3），表明該位置對該蛋白的功能至關(guān)重要。此外，此突變已被確定為Bartter綜合征的致病突變?；颊叩母改负托值芙忝梦催M(jìn)行基因分析。根據(jù)臨床表現(xiàn)和遺傳結(jié)果，患者被診斷為Bartter綜合征II型。

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