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【佳學基因檢測】透明細胞腎細胞癌演變和腫瘤異質(zhì)性

【佳學基因檢測】透明細胞腎細胞癌演變和腫瘤異質(zhì)性 盡管VHL突變和3p雜合性缺失是透明細胞腎細胞癌早期基因突變,在所有透明細胞腎細胞癌(ccRCC)細胞中都很明顯,而不管取樣的腫瘤區(qū)域如何,但常見的驅(qū)動突變(例如SETD2、MTOR和KDM5C突變)是異質(zhì)性的-暗示了腫瘤的亞克隆進化。a|癌癥亞克隆起源于賊近的共同祖先細胞(MRCA),其中正常細胞獲得所有成為癌細胞的能力。

佳學基因檢測】透明細胞腎細胞癌演變和腫瘤異質(zhì)性


盡管VHL突變和3p雜合性缺失是透明細胞腎細胞癌早期基因突變,在所有透明細胞腎細胞癌(ccRCC)細胞中都很明顯,而不管取樣的腫瘤區(qū)域如何,但常見的驅(qū)動突變(例如SETD2、MTOR和KDM5C突變)是異質(zhì)性的-暗示了腫瘤的亞克隆進化。a|癌癥亞克隆起源于賊近的共同祖先細胞(MRCA),其中正常細胞獲得所有成為癌細胞的能力。b|基因組異質(zhì)性可由突變的順序、平行累積導(dǎo)致,從而導(dǎo)致透明腎細胞癌ccRCC的異質(zhì)性和進化。在本例中,“R”代表原發(fā)腫瘤的基因組特征,“M”代表轉(zhuǎn)移部位的基因組特征,并相應(yīng)編號。VHL突變后獲得的主要遺傳損傷在不同樣本中具有不同的特征,并在分支上顯示。然而,一些證據(jù)表明腫瘤可以通過平行進化的方式趨同。這里,一個假設(shè)的珠狀河模型描述了SETD2和KDM5C突變通過不同時空不同的基因突變的順序?qū)崿F(xiàn)趨同。

此外,還觀察到平行進化,由此亞克隆中的重復(fù)分支基因突變影響相同的基因、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑或蛋白質(zhì)復(fù)合物。在某些情況下-如BAP1、PBRM1和SETD2突變-這種反復(fù)但明顯的改變可以很容易地解釋為腫瘤演變中的“第二次打擊”事件。在其他情況下,平行進化意味著破壞同一信號通路或蛋白質(zhì)復(fù)合物的巨大選擇壓力。此外,在透明細胞腎細胞癌ccRCC的幾項研究中注意到基因突變的趨同,即基因突變在不同的時間點發(fā)生,但導(dǎo)致相似的整體基因組和表型特征;佳學基因解碼采用一個“辮狀河”模型來說明這一現(xiàn)象。無論采用何種方式,對8名患者的ccRCC樣本的后續(xù)研究獲得了分支進化的證據(jù),發(fā)現(xiàn)其中73–75%的致病基因突變具有亞克隆化能力。

多區(qū)域腫瘤分析表明,透明細胞腎細胞癌ccRCC的進化軌跡受到顯著限制,這是一種有趣的可能性。隨著我們對微環(huán)境、治療和宿主選擇壓力的了解不斷增加,這可能使進化路徑變得可預(yù)測,因此在治療上易于實現(xiàn)。例如,研究表明,對mTOR抑制反應(yīng)良好的患者在mTOR通路的組成部分中存在反復(fù)的區(qū)域性分離畸變。此外,一些亞克隆基因突變改變可能參與克隆選擇所需的細胞間變異的啟動和維持。例如,在SETD2功能喪失時,已被證明會損害核小體緊密性、微染色體維持復(fù)合物組分7(MCM7)的功能和DNA聚合酶delta與染色質(zhì)的結(jié)合,從而導(dǎo)致DNA復(fù)制叉延伸受損。此外,在SETD2缺失時,還觀察到未能加載晶狀體上皮衍生生長因子p75剪接變體(LEDGF)和DNA修復(fù)蛋白RAD51同源物1(RAD51)-它們參與DNA斷裂修復(fù)-導(dǎo)致同源重組修復(fù)缺陷。因此,這些基因突變合理地成為每一個腫瘤不同區(qū)域的基因組生物標記物。


(責任編輯:佳學基因)
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