【佳學(xué)基因檢測(cè)】端粒長(zhǎng)度基因檢測(cè)所選擇的位點(diǎn)

基因解碼導(dǎo)讀：

外周血白細(xì)胞中的短端粒與更高的年齡和與年齡相關(guān)的疾病有關(guān)。佳學(xué)基因檢測(cè)通過大人口的端粒長(zhǎng)度與基因型檢測(cè)之間的關(guān)系，確定了短端粒與增加的癌癥死亡率和全因死亡率有關(guān)。

佳學(xué)基因利用從兩項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中招募的個(gè)體（n = 64637）并對(duì)所有個(gè)體都通過定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)測(cè)量了端粒長(zhǎng)度，并確定了rs1317*82（TERC）、rs77261*9（TERT）和rs2487**9（OBFC1）等基因的基因型。在計(jì)算了這三種基因型的端?？s短等位基因的總和。然后進(jìn)行考克斯回歸分析和使用等位基因總和作為工具的工具變量分析。所有的統(tǒng)計(jì)測(cè)試都是雙側(cè)的。佳學(xué)基因解碼基因檢測(cè)表明，在隨訪期間（0-22年，中位數(shù)=7年）死亡的7607個(gè)人中，2420人因癌癥死亡，2633人因心血管疾病死亡。端粒長(zhǎng)度遞減的十分位數(shù)與全因死亡率增加相關(guān)（P（趨勢(shì)）= 2*10^-15。與端粒長(zhǎng)度賊長(zhǎng)的個(gè)體相比，全因死亡率的多變量調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)比在端粒長(zhǎng)度賊短的個(gè)體中為1.40（95%置信區(qū)間[CI] = 1.25至1.57）。癌癥死亡率和心血管死亡率的結(jié)果相似。端粒長(zhǎng)度每等位基因縮短69個(gè)堿基對(duì)（95% CI = 61至76），癌癥死亡率的每等位基因風(fēng)險(xiǎn)比為0.95（95% CI = 0.91至0.99）。等位基因總和與心血管、其他或全因死亡率無關(guān)。通過端粒長(zhǎng)度與死亡率之間的關(guān)系分析發(fā)現(xiàn)：在關(guān)聯(lián)分析中，外周血白細(xì)胞中的短端粒與高死亡率相關(guān)。相反，遺傳決定的短端粒與低癌癥死亡率有關(guān)，但與全因死亡率無關(guān)。

佳學(xué)基因?yàn)槭裁赐瞥龆肆ｉL(zhǎng)度基因檢測(cè)？

端粒是位于染色體末端的蛋白質(zhì)和TTAGGG核苷酸串聯(lián)重復(fù)結(jié)構(gòu)，而佳學(xué)基因解碼的結(jié)果表明，染色體是人體內(nèi)的99.99%的基因信息的載體。在正常的有絲分裂和DNA復(fù)制過程中，因?yàn)樯^程中末端復(fù)制的機(jī)制，端粒DNA會(huì)縮短。當(dāng)端粒達(dá)到臨界短長(zhǎng)度時(shí)，細(xì)胞會(huì)變得衰老并且無法進(jìn)一步分裂。這個(gè)過程限制了無控制的細(xì)胞分裂，因此，被認(rèn)為能防止癌癥的發(fā)生。

短端粒與更高的年齡、男性及不良的生活方式因素，如吸煙和肥胖有關(guān)。白細(xì)胞中的端粒長(zhǎng)度已被確定為可能的與年齡相關(guān)的疾病的生物標(biāo)記，如心血管疾病、慢性阻塞性肺病和糖尿病。在某些研究中，它也是全因死亡率的一個(gè)標(biāo)記，但并非所有研究結(jié)果都得到了同樣的結(jié)論。

在某些癌癥細(xì)胞中，端粒酶是活躍的，它能保持端粒長(zhǎng)度，從而有助于癌癥細(xì)胞的永生。然而，關(guān)于短端粒長(zhǎng)度與癌癥風(fēng)險(xiǎn)以及可能與癌癥診斷后增加的死亡率的關(guān)聯(lián)的證據(jù)存在沖突。一些研究發(fā)現(xiàn)短端粒與增加的癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)，但另一些研究則沒有確立這種聯(lián)系。同樣地，一些研究發(fā)現(xiàn)在短端粒的患者中，被診斷為癌癥后的存活率降低，而其他研究沒有。

觀察性分析關(guān)于端粒長(zhǎng)度與死亡率的關(guān)聯(lián)會(huì)受到端粒長(zhǎng)度與死亡率均與年齡、性別、不良生活方式和社會(huì)經(jīng)濟(jì)特征強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)的干擾。然而，佳學(xué)基因采用基因解碼技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了與端粒長(zhǎng)度相關(guān)的基因中的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）。這使得能進(jìn)行關(guān)于端粒長(zhǎng)度與死亡率的關(guān)聯(lián)的遺傳性的沒有其他混雜因素的分析。

在對(duì)64637個(gè)個(gè)體組成的大樣本分析中，佳學(xué)基因試圖確立外周血白細(xì)胞中測(cè)量到的短端粒與增加的癌癥死亡率和全因死亡率有關(guān)。這種情況即可以通過臨床數(shù)據(jù)觀察得到，也是可遺傳的。

關(guān)于端粒長(zhǎng)度與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的基因解碼結(jié)果

在這項(xiàng)涵蓋了64637名來自普通人口的研究中，佳學(xué)基因確認(rèn)并重復(fù)了以往的研究發(fā)現(xiàn)：短端粒和高死亡率（包括癌癥死亡率）之間存在觀察性關(guān)聯(lián)。相反，基因解碼基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)遺傳決定的短端粒與低癌癥死亡率有關(guān)，但并非與低心血管死亡率、其他原因死亡或全因死亡率有關(guān)。這指出了一種新的現(xiàn)象：遺傳決定的長(zhǎng)端粒與增加的癌癥死亡率有關(guān)。這是佳學(xué)基因的一個(gè)新發(fā)現(xiàn)。

雖然出乎意料，但當(dāng)基因解碼分析端?？s短和維持的結(jié)構(gòu)與功能的原因時(shí)，這個(gè)看似悖論的發(fā)現(xiàn)可能就不那么令人困惑了。短端粒以及癌癥死亡率已被顯示與增加的年齡、男性、吸煙、肥胖和幾種與年齡相關(guān)的疾病有關(guān)。因此，觀察性的發(fā)現(xiàn)可能可以通過共同的因素獨(dú)立地導(dǎo)致端粒縮短和增加的癌癥死亡率而不是短端粒長(zhǎng)度本身導(dǎo)致死亡率的增加來解釋。因此，觀察性分析可能會(huì)受到混雜。相反地，遺傳上傾向于長(zhǎng)端?？赡軙?huì)通過在某些類型的細(xì)胞中增加端粒長(zhǎng)度的維持影響癌癥死亡率，這些細(xì)胞否則會(huì)發(fā)生衰老和凋亡。在基因解碼研究中檢查的所有三種基因型都與端粒生物學(xué)有關(guān)：其中兩種可能通過端粒酶的TERT和TERC組分，第三種可能通過CST復(fù)合物，它調(diào)節(jié)端粒酶活性。端粒的維持對(duì)于腫瘤的長(zhǎng)期發(fā)展至關(guān)重要，因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)類型的人類癌癥中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)端粒酶活性，而這在正常的體細(xì)胞中通常是低的或不存在的。因此，佳學(xué)基因的研究可能暗示，在一個(gè)有很少端?？s短等位基因的個(gè)體中發(fā)生的癌癥細(xì)胞可能繼承了這個(gè)個(gè)體的良好端粒維持能力，因此，這個(gè)有遺傳性長(zhǎng)端粒的個(gè)體將會(huì)有增加的癌癥死亡率，僅僅是因?yàn)榘┌Y細(xì)胞繼續(xù)分裂，癌癥增長(zhǎng)更多，賊終導(dǎo)致病人的死亡。佳學(xué)基因的觀察和遺傳分析中的關(guān)聯(lián)方向的不同，可以和對(duì)于抗氧化補(bǔ)充劑預(yù)防早死的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行比較?；趧?dòng)物模型和觀察研究，抗氧化補(bǔ)充劑長(zhǎng)期以來被認(rèn)為有延長(zhǎng)壽命的效果，但是隨機(jī)試驗(yàn)包括一項(xiàng)大型的科克倫回顧并未發(fā)現(xiàn)證據(jù)來支持這種效果。事實(shí)上，β-胡蘿卜素和維生素E補(bǔ)充劑似乎會(huì)增加死亡率。

在孟德爾隨機(jī)化研究的假設(shè)似乎在這項(xiàng)研究中得到了滿足。假設(shè)1：作為遺傳工具的等位基因和是由三個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNPs）構(gòu)成的，這些SNPs即使在使用另一種端粒長(zhǎng)度測(cè)量技術(shù)的其他研究中也與端粒長(zhǎng)度高度相關(guān)。它們位于三個(gè)不同的染色體上，因此不太可能是遺傳上相關(guān)的。這意味著每一個(gè)基因型的效應(yīng)在將等位基因數(shù)量加在一起時(shí)可能只被計(jì)算一次。另外，這三個(gè)基因都編碼了與端粒酶活性和端粒維護(hù)有關(guān)的已知重要的復(fù)合體成分。盡管該工具只解釋了端粒長(zhǎng)度變異的0.5%，但它具有非常高的F值，為342。假設(shè)2：基因解碼并未發(fā)現(xiàn)等位基因和與混雜因素之間的關(guān)聯(lián)。假設(shè)3：等位基因和應(yīng)該只通過端粒長(zhǎng)度影響死亡率。盡管賊近有報(bào)道說在TERT中的一些SNPs與不同癌癥的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但在這里使用的rs7726159 SNP并未獨(dú)立地列入其中。

佳學(xué)基因的研究?jī)?yōu)勢(shì)包括大樣本數(shù)量，共有64637名個(gè)體，對(duì)所有個(gè)體的死亡日期有正確的信息，這使得基因解碼能夠?qū)θ蛩劳雎蔬M(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。這些研究也有一些固有的局限性，這與應(yīng)用的方法有關(guān)，包括使用一種并不有效依賴于尸檢結(jié)果，而是基于出診醫(yī)生判斷的死因登記表。然而，一個(gè)不正確確定的死因可能會(huì)將結(jié)果拉向零假設(shè)，因此不太可能解釋我們對(duì)癌癥死亡率的發(fā)現(xiàn)。全因死亡率的登記是非常高效的，因?yàn)槭欠ǘ◤?qiáng)制的，因此被認(rèn)為是100%完成的。

目前還沒有標(biāo)準(zhǔn)的定標(biāo)器，因此，對(duì)于端粒長(zhǎng)度測(cè)量還沒有確定的可追溯性。佳學(xué)基因使用的一個(gè)方法使用定量PCR來測(cè)量端粒長(zhǎng)度，因?yàn)檫@是大規(guī)模研究少有實(shí)用的方法。相比于SOUTHER雜交，這是先進(jìn)種用于端粒長(zhǎng)度測(cè)量的方法，定量PCR測(cè)量的是相對(duì)于二倍體基因組的TTAGGG重復(fù)序列的平均累積量，而不是端粒長(zhǎng)度本身。因?yàn)镾OUTHERN雜交通常測(cè)量包含TTAGGG重復(fù)序列的片段的平均值和分布，包括亞端粒片段，所以這兩種方法不是直接可比的，根據(jù)研究結(jié)果的不同，兩種方法之間的r2相關(guān)性變化范圍從36%到大于80%。然而，單中心端粒長(zhǎng)度測(cè)量精度低，顯示了預(yù)期的與年齡的非常強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，P值小于1*10–300。關(guān)于端粒長(zhǎng)度測(cè)量，另一個(gè)局限性是測(cè)量的是平均外周白細(xì)胞的端粒長(zhǎng)度，而這可能并不一定反映體內(nèi)所有細(xì)胞的端粒長(zhǎng)度。然而，早期的研究顯示，白細(xì)胞的端粒長(zhǎng)度與其他細(xì)胞類型的端粒長(zhǎng)度相關(guān)。

誠然，選擇200堿基對(duì)的端?？s短是任意的，也可能是20個(gè)堿基對(duì)或1000個(gè)堿基對(duì)。然而，由于端粒長(zhǎng)度是一個(gè)連續(xù)的測(cè)量，任何其他的縮短選擇只會(huì)改變估計(jì)的規(guī)模，但不會(huì)改變P值。

總的來說，外周血白細(xì)胞中的短端粒與高死亡率在佳學(xué)基因的關(guān)聯(lián)分析中有關(guān)。相比之下，遺傳決定的短端粒與低癌癥死亡率有關(guān)，但并非與全因死亡率有關(guān)。這暗示，遺傳決定的長(zhǎng)端粒與高癌癥死亡率有關(guān)。我們推測(cè)，這可能是由于長(zhǎng)端粒在某些類型的細(xì)胞中提供了一種生物學(xué)上的優(yōu)勢(shì)，這些細(xì)胞可能會(huì)否則衰老并死亡。