【佳學(xué)基因檢測(cè)】透明細(xì)胞肉瘤靶向治療相關(guān)基因檢測(cè)研究進(jìn)展

透明細(xì)胞肉瘤（Clear Cell Sarcoma)又叫做透明細(xì)胞肉瘤，是一種極為罕見的軟組織肉瘤亞型,好發(fā)于青少年和年輕成人下肢。該腫瘤特征性表達(dá)EWSR1::ATF1融合基因。盡管接受擴(kuò)大切除,約半數(shù)患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,5年和10年總生存率僅為50%和38%。傳統(tǒng)化療和放療效果有限。因此,探索新型有效抗腫瘤藥物迫在眉睫。

腫瘤基因解碼通過高通量藥物篩選發(fā)現(xiàn)FDA已批準(zhǔn)的泛HDAC抑制劑沃利那司可能是透明細(xì)胞肉瘤的有效治療藥物。有趣的是,腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)研究發(fā)現(xiàn)沃利那司可抑制EWSR1::ATF1的表達(dá)。事實(shí)上,之前研究顯示其他HDAC抑制劑也可抑制透明細(xì)胞肉瘤等肉瘤中的融合基因表達(dá),但機(jī)制不明。闡明抑制機(jī)制有助于開發(fā)融合基因靶向治療。因此,腫瘤正確治療基因解碼著眼探究透明細(xì)胞肉瘤中表觀遺傳學(xué)和轉(zhuǎn)錄機(jī)制調(diào)控融合基因表達(dá)。此外,靶向藥物基因檢測(cè)還發(fā)現(xiàn)了另一種藥物可增強(qiáng)EWSR1::ATF1的抑制。

鑒于透明細(xì)胞肉瘤極為罕見,開發(fā)新藥具有一定的困難。大規(guī)模基因檢測(cè)顯示該腫瘤可用靶點(diǎn)較少。腫瘤的基因解碼發(fā)現(xiàn)HDAC抑制劑可直接抑制疾病特異性融合基因或其信號(hào),這是克服該腫瘤的可能方法。與預(yù)期相符,腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HDAC抑制劑治療可降低透明細(xì)胞肉瘤細(xì)胞中EWSR1::ATF1的表達(dá),并著眼闡明下調(diào)機(jī)制,以促進(jìn)融合基因靶向治療的開發(fā)。

腫瘤基因解碼證實(shí)HDAC抑制劑治療導(dǎo)致EWSR1::ATF1啟動(dòng)子區(qū)域組蛋白脫乙酰和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合降低。有研究顯示HDAC抑制劑通過H4多聚乙?；淖傿RD4的結(jié)合靶點(diǎn),上調(diào)BRD4結(jié)合位點(diǎn)的轉(zhuǎn)錄。同樣,腫瘤基因檢測(cè)觀察到HDAC抑制劑處理后BRD4與EWSR1::ATF1啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合降低。這表明類似的BRD4重定位機(jī)制參與HDAC抑制劑所致基因表達(dá)下調(diào)。

腫瘤基因靶向藥物基因解碼還發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子SOX10直接調(diào)控EWSR1::ATF1,這次發(fā)現(xiàn)調(diào)控肉瘤融合基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)證實(shí)SOX10敲低抑制腫瘤增殖,提示其在該腫瘤生物學(xué)中的關(guān)鍵作用。鑒于上述結(jié)果,腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)及正確治療探索了包括HDAC抑制劑的聯(lián)合治療來降低EWSR1::ATF1。發(fā)現(xiàn)HDAC抑制劑降低BRD4與EWSR1::ATF1啟動(dòng)子結(jié)合,而BRD4抑制劑可增強(qiáng)基因抑制。這支持HDAC抑制劑和BRD4抑制劑聯(lián)合治療的協(xié)同作用。

總之,腫瘤靶向藥物基因解碼基因檢測(cè)證實(shí)沃利那司可能是透明細(xì)胞肉瘤有效藥物,并揭示其下調(diào)EWSR1::ATF1的表觀遺傳學(xué)和轉(zhuǎn)錄機(jī)制,新穎發(fā)現(xiàn)了調(diào)控該融合基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子,并發(fā)現(xiàn)可協(xié)同增強(qiáng)融合基因抑制的聯(lián)合治療。腫瘤基因解碼的研究為開發(fā)肉瘤融合基因靶向治療提供了藍(lán)圖,為透明細(xì)胞肉瘤治療帶來新曙光。