【佳學(xué)基因檢測】基因檢測指導(dǎo)Belzutifan靶向藥物使用的臨床效果總結(jié)
與基因檢測VHL突變疾病相關(guān)的腫瘤目前通過手術(shù)切除或消融來治療,目的是降低轉(zhuǎn)移性疾病的風(fēng)險并控制局部或全身后遺癥。由于患有 VHL 疾病的患者在受累器官中存在腫瘤的終生風(fēng)險,因此大多數(shù)患者在其一生中會接受多次外科手術(shù),并伴有相當多的并發(fā)癥。一種有效的全身性替代方案可能會減輕 VHL 疾病患者的手術(shù)負擔,并代表一種治療局限于器官的 VHL 疾病相關(guān)腫瘤的新方法。
Belzutifan 是一種靶向 HIF-2α 的新型藥物。在這項試驗中,接受 belzutifan 治療的 VHL 病相關(guān)腎細胞癌患者中有 49% 得到證實的客觀緩解;大多數(shù)患者的腎腫瘤體積縮小。這些數(shù)據(jù)表明,belzutifan 對與 VHL 疾病相關(guān)的腎細胞癌具有活性。經(jīng)獨立中央審查評估,兩名患者(3%)患有進展性疾病,但對 belzutifan 可能產(chǎn)生耐藥性的機制尚不清楚。在先前的 PT2399 臨床前研究和 PT2385(現(xiàn)稱為 MK-3475)的 1 期研究中觀察到長期使用 HIF-2α 抑制劑治療產(chǎn)生的耐藥性,這可能是 HIF-2α G323E 守門人突變阻止 HIF 的結(jié)果-2 離解。
腎外表現(xiàn)也與 VHL 疾病患者的高發(fā)病率和死亡率相關(guān),有效的全身治療可以減少對這些病變進行手術(shù)干預(yù)的頻率。在這項試驗中,30% 的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤患者在接受 belzutifan 治療后有反應(yīng),91% 的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者也有反應(yīng),這表明這些 VHL 疾病相關(guān)腫瘤有明顯的治療效果。由于腫瘤大小是需要手術(shù)干預(yù)的主要決定因素,因此腫瘤大小的減小可能會導(dǎo)致手術(shù)適應(yīng)癥減少。正如在當前試驗中所觀察到的,患者在使用 belzutifan 治療之前經(jīng)常接受多次手術(shù)或消融手術(shù)。治療開始后,只有三名患者接受了針對與 VHL 疾病相關(guān)的腫瘤的干預(yù)。在 VHL 患者中適當使用 belzutifan 仍有待確定。然而,當前試驗的數(shù)據(jù)表明,belzutifan 可能作為這些患者的替代治療或手術(shù)治療的補充。因此,belzutifan 可能通過延遲或消除與嚴重并發(fā)癥相關(guān)的系列手術(shù)的需要,在 VHL 疾病患者的治療中發(fā)揮不可或缺的作用。
belzutifan 的副作用主要是低級別的:只有一名患者 (2%) 因治療相關(guān)的不良事件(頭暈)而停止治療。鑒于 HIF-2α 在紅細胞生成素產(chǎn)生和紅細胞生成中的整體作用,不良事件與對 HIF-2α 抑制劑的預(yù)期一致。貧血被認為是 HIF-2α 抑制的靶向效應(yīng),是賊常見的不良事件,但接受輸血或生長因子支持的患者數(shù)量很少。血紅蛋白水平在賊初下降后也穩(wěn)定下來,通常無需干預(yù)。先前在接受 belzutifan的晚期腎細胞癌患者中報告了缺氧;然而,在目前的試驗中,僅報告了一次短暫的低氧血癥事件,這可能反映了兩項研究參與者整體健康狀況的差異。與晚期腎細胞癌人群相比,該試驗中的患者更年輕(中位年齡,41 歲對 62 歲),ECOG 體能狀態(tài)評分為 0 的百分比更高(82% 對 36 %).
HIF-2α 抑制劑可能提供比抗血管生成藥物更有利的安全性,后者與心血管不良事件、血液學(xué)紊亂、肝毒性、腹瀉和代謝紊亂有關(guān)。 10,11,13 評估酪氨酸激酶抑制劑 dovitinib 的研究(涉及 6 VHL 疾病患者)和舒尼替尼(一項涉及 15 名患者和一項涉及 5 名 VHL 疾病患者的研究)顯示出適度的療效,并且受到與治療相關(guān)的不良副作用和入組患者數(shù)量少的限制。一項涉及 VHL 疾病患者的帕唑帕尼 2 期研究結(jié)果顯示,42% 的患者(31 名中的 13 名)對腎臟、胰腺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤有客觀反應(yīng)(所有部分反應(yīng)),但 23% 的患者( 31 人中有 7 人)因不良事件而停止治療,其中包括 4 名肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高 3 或 4 級的患者。此外,在接受帕唑帕尼治療的 31 名患者中,只有 10 名(32%)能夠接受每天 800 mg 的全劑量治療而沒有出現(xiàn)不可接受的不良事件,16 名患者(52%)在 24 周后繼續(xù)接受治療。在該試驗中,截至數(shù)據(jù)截止時,54 名患者 (89%) 繼續(xù)接受治療,大多數(shù)患者 (52 [85%]) 沒有因為不良事件而減少劑量。
由于缺乏比較組和樣本量適中,對本試驗結(jié)果的解釋受到限制。鑒于迄今為止尚未批準其他非手術(shù)治療 VHL 疾病,隨機對照試驗的設(shè)計是一個倫理挑戰(zhàn)。
腫瘤基因檢測臨床研究發(fā)現(xiàn),belzutifan 主要具有影響大多數(shù)服用它的患者的低級副作用,并且通過針對疾病的潛在病理生理學(xué),在與 VHL 疾病、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和血管母細胞瘤相關(guān)的腎細胞癌患者中顯示出活性。
(責任編輯:佳學(xué)基因)