【產(chǎn)科基因檢測】自然流產(chǎn)的診斷和治療標準——專家共識

【婦產(chǎn)科基因檢測導讀】

自然流產(chǎn)是婦產(chǎn)科賊常見的妊娠并發(fā)癥之一。育齡期女性發(fā)生1次自然流產(chǎn)的風險為10%左右。反復性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）的發(fā)生率為1%～5%，反復性流產(chǎn)的反復風險隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加而上升。曾有3次以上連續(xù)自然流產(chǎn)史的患者再次妊娠后胚胎丟失率為40%～80%。

 1.自然流產(chǎn)與反復性流產(chǎn)的定義

自然流產(chǎn)通常是指一定妊娠孕周前的妊娠過程失敗，主要包括生化妊娠、空孕囊、胚胎發(fā)育逐漸停止、胚胎或佳胎兒死亡以及胚胎及其附屬物排出等表現(xiàn)。我國仍將妊娠不足28周、胎兒體重不足1000g而妊娠終止者定義為自然流產(chǎn)，生化妊娠也是妊娠失敗的一種表現(xiàn)形式，屬于妊娠丟失的范疇，可以納入自然流產(chǎn)進行管理。

將連續(xù)發(fā)生自然流產(chǎn)2次及2次以上，在妊娠28周之前的胎兒丟失定義為 反復性流產(chǎn)，包括連續(xù)發(fā)生的生化妊娠。強調流產(chǎn)的連續(xù)性和重視流產(chǎn)的再發(fā)風險。

     2. 自然流產(chǎn)的病因探究

在已知母體因素中免疫學因素（包括自身免疫和同種免疫）、易栓因素（包括遺傳性和獲得性易栓癥）、女性生殖道解剖結構異常以及內分泌異常成為賊重要的4種病因，而親代的染色體異常所占自然流產(chǎn)病因的構成比僅占少部分。TORCH等感染因素可能與偶發(fā)自然流產(chǎn)有關，而和反復性流產(chǎn)并無關聯(lián)。胚胎染色體異常仍然是導致自然流產(chǎn)的常見原因，研究顯示流產(chǎn)物染色體異常發(fā)生率超過50%。男性因素與自然流產(chǎn)的關聯(lián)尚存在爭議。

3.自然流產(chǎn)的病因篩查

3.1病史及家族史采集

對初次就診的反復性流產(chǎn)患者應仔細采集病史及家族史，采集病史的內容主要包括夫婦雙方的年齡、患者的月經(jīng)史、婚育史、家族史、手術史、有無內科合并癥、有無傳染病史以及其他既往史、生活習慣（吸煙、飲酒等）、不良環(huán)境暴露、BMI等?；橛分饕ㄈ焉锎螖?shù)及每次妊娠結局，包括生化妊娠、異位妊娠、葡萄胎、人工流產(chǎn)、自然流產(chǎn)、胎兒生長受限、羊水過少、胎兒畸形、引產(chǎn)、早產(chǎn)、足月產(chǎn)等，如為反復性流產(chǎn)，則應記錄每次流產(chǎn)孕周、有無誘因及特殊伴隨癥狀、胎兒有無畸形及是否進行過流產(chǎn)物染色體核型分析、每次流產(chǎn)的治療經(jīng)過和用藥情況。家族史主要包括家族成員有無不良妊娠史、自身免疫病、血栓史及近親婚配史等。

對于僅有1次流產(chǎn)史的患者，除有明確家族史或臨床表現(xiàn)，不推薦進行全面病因篩查，而對于反復性流產(chǎn)患者則建議進行全面而系統(tǒng)的病因篩查。

3.2  免疫學因素

3.2.1自身免疫因素

  自身免疫異常與反復性流產(chǎn)的關聯(lián)密切。常見的與自然流產(chǎn)等不良妊娠有關的自身免疫性疾病主要包括抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、未分化結締組織?。╱ndifferentiated connective tissue disease，UCTD）、干燥綜合征（Sjogren’s syndrome，SS）、類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）和系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）等。對于反復性流產(chǎn)患者建議通過篩查有關免疫指標來排除反復性流產(chǎn)是否與自身免疫因素相關。專家建議常用的免疫指標包括：ANA譜，包括可提取核抗原抗體（extractable nuclear antigens，ENA）（如SSA、SSB、URNP、抗核小體抗體等）、抗雙鏈DNA抗體（anti-double strand DNA antibody，anti-dsDNA）等、標準aPLs（包括LA、aCL IgG/IgM亞型、抗β2-GP1抗體IgG/IgM亞型）、類風濕因子（rheumatoid factor，RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（anti-cyclic citrullinated peptide antibody，anti-CCP）、抗中性粒細胞抗體（anti-neutrophil cell antibody，ANCA）、TPOAb、TGAb、ESR、補體C3、C4、CH50、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA等?？紤]到實驗誤差建議篩查至少3次，每次間隔4～6周（aPLs至少間隔12周，2次陽性才能診斷APS，aCL需中高滴度陽性），ANA譜檢測推薦采用間接免疫熒光方法，反復1∶80陽性以上臨床意義明確。不推薦進行抗精子抗體、抗子宮內膜抗體、抗卵巢抗體篩查。

3.2.2 同種免疫因素

    有許多證據(jù)表明不明原因RSA（unexplained RSA，URSA）的發(fā)病與母胎免疫耐受失衡有關，因此，URSA也可以稱為同種免疫型RSA。關于同種免疫型RSA的診斷，目前仍采用排除法，即采取全面、系統(tǒng)的病因篩查方法排除已知的所有病因，還需符合下列條件：連續(xù)流產(chǎn)次數(shù)3次以上（含3次）、小于12周的妊娠丟失、流產(chǎn)物染色體正常、與同一配偶發(fā)生流產(chǎn)、無活產(chǎn)、早產(chǎn)、12周以上（含12周）的妊娠丟失。不推薦同種免疫型RSA患者篩查外周血淋巴細胞亞群、細胞因子譜、封閉抗體以及HLA多態(tài)性。

3.3   易栓癥（血栓前狀態(tài)）   

推薦對RSA患者進行PTS篩查：常用指標包括凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原、D-二聚體、血小板聚集率、血清hcy、aPLs等。此外，有條件者可開展血栓彈力圖（TEG）、凝血酶抗凝血酶復合物（TAT）、血栓調節(jié)蛋白（TM）、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶（AT）、凝血因子Ⅴ、凝血酶原等因子的功能檢測，必要時可進行遺傳性PTS基因篩查。

3.4.   夫婦及胚胎染色體異常

對僅有1次流產(chǎn)史的夫婦不推薦常規(guī)進行夫婦外周血染色體核型分析；推薦對RSA夫婦進行外周血及其流產(chǎn)物染色體核型分析。

3.5 解剖因素

對有RSA病史的婦女均應進行生殖道超聲檢查，必要時可進行MRI等影像學檢查，對子宮解剖學進行評估，對懷疑有異常者需通過宮腔鏡、腹腔鏡檢查進一步明確診斷。妊娠期應加強子宮頸形態(tài)學監(jiān)測，以便及時發(fā)現(xiàn)子宮頸機能不全。

3.6 內分泌因素

   與自然流產(chǎn)有關的內分泌異常主要包括多囊卵巢綜合征（PCOS）、黃體功能不全、高泌乳素血癥（HPRL）、甲狀腺功能異常、糖代謝異常等。建議對反復性流產(chǎn)患者常規(guī)進行生殖激素檢測［包括月經(jīng)周期第2、3天的卵泡刺激素（FSH）、LH、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睪酮（T）、PRL和黃體高峰期的P水平］、甲狀腺功能［包括三碘甲腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、TGAb、TPOAb］以及空腹血糖篩查，必要時進行葡萄糖耐量試驗（OGTT）和胰島素釋放試驗。

3.7 感染因素

   不建議對RSA患者孕前常規(guī)進行白帶常規(guī)、支原體、衣原體、TORCH等篩查。對妊娠期RSA患者，除非有生殖道感染的臨床表現(xiàn)，否則也不推薦進行有關感染項目的篩查。

3.8男性因素

  不推薦對RSA患者的配偶常規(guī)進行精液質量篩查，除非以解釋為目的，才可考慮對其配偶的精子進行DNA評估；建議對其配偶詢問并記錄不良生活方式。

3.9 其他因素

    研究發(fā)現(xiàn)吸煙、酗酒、肥胖、濫用藥物、吸毒以及惡劣環(huán)境暴露等均會增加流產(chǎn)風險，同時研究發(fā)現(xiàn)RSA患者不論在孕前還是孕后抑郁及焦慮指數(shù)都有明顯增高。

建議對RSA夫婦均要記錄有無不良生活方式和有無不良的環(huán)境因素暴露，同時對患者進行心理因素評估。

  4 治療  

對于僅有1次流產(chǎn)史的患者，再次妊娠時如無特殊異常及臨床表現(xiàn)，無需采取特殊治療措施，僅一般對癥處理即可。對于RSA患者由于再發(fā)風險高，應該針對病因給予相應的處理。

4.1 免疫異常有關RSA的治療

  4.1.1   自身免疫異常

    自身免疫異常能增加流產(chǎn)等不良妊娠結局的風險，RSA患者如合并自身免疫性疾病，應聯(lián)合風濕免疫科醫(yī)生共同管理。

   4.1.1.1 反復性流產(chǎn)合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征（SS）、系統(tǒng)性硬化癥（SSc）以及未分化結締組織?。║CTD）等風濕免疫病    婦產(chǎn)科及生殖科醫(yī)生應聯(lián)合風濕免疫科醫(yī)生共同制定診療方案，一同管理。應常規(guī)給予低劑量阿司匹林（LDA，≤100mg/d），免疫抑制劑的給藥原則和方案遵循《反復性流產(chǎn)合并風濕免疫病免疫抑制劑應用中國專家共識》、低分子肝素（LMWH）的給藥原則和方案遵循《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識》。

    4.1.1.2  反復性流產(chǎn)合并抗磷脂綜合征（APS）   目前典型APS的標準治療方案為：低劑量阿司匹林（LDA）+低分子肝素（LMWH）+羥氯喹（HCQ），應全程給藥，HCQ應在計劃妊娠前3個月開始給藥。如HCQ不能耐受或伴有血小板減少可添加小劑量糖皮質激素如醋酸潑尼松（5～10mg/d），必要時可使用靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）或血漿置換。如患者為繼發(fā)性APS，則同時要處理原發(fā)病。對于非典型APS，應根據(jù)個體化風險評估結果單獨使用LDA或聯(lián)合使用LMWH。免疫抑制劑的給藥原則和方案遵循《反復性流產(chǎn)合并風濕免疫病免疫抑制劑應用中國專家共識》、LMWH的給藥原則和方案遵循《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識》和《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識》。

   4.1.2 不明原因（同種免疫型）RSA的治療   對不明原因RSA不推薦靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）、CsA、潑尼松、羥氯喹（HCQ}、淋巴細胞主動免疫治療（LIT）、G-CSF、脂肪乳、抗TNF-α制劑、抗凝治療作為URSA的常規(guī)治療方案，除非在取得患者知情同意的情況下進行規(guī)范化的臨床試驗。

       4.2 易栓癥（PTS）的治療

    PTS能增加反復性流產(chǎn)等不良妊娠結局的風險。PTS的治療方法是單獨使用低分子肝素（LMWH）或聯(lián)合使用低劑量阿司匹林（LDA）。

       4.2.1    遺傳性PTS    除了遺傳性Hhcy外，其他都以靜脈血栓為主，因此，先進LMWH治療。LMWH的給藥原則和方案遵循《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識》。

       4.2.2    獲得性易栓癥    包括APS、Hhcy等，動靜脈血栓都可能發(fā)生，應聯(lián)合使用低分子肝素（LMWH）和阿司匹林（LDA）。

       4.2.3   高同型半胱氨酸血癥（ Hhcy） 在聯(lián)合使用LMWH和LDA的同時，應添加葉酸和維生素B12等。

        4.3    染色體異常的治療

   夫妻染色體異常能增加RSA等不良妊娠結局的風險，胚胎染色體異常占流產(chǎn)總數(shù)的50%以上。對于染色體異常的患者建議進行遺傳咨詢，如為同源染色體羅氏易位攜帶者，則建議避孕，或接受供卵或供精，通過輔助生殖技術解決生育問題。對于常染色體平衡易位及非同源染色體羅氏易位妊娠后，應行產(chǎn)前診斷，如發(fā)現(xiàn)胎兒存在嚴重染色體異常或畸形，應考慮終止妊娠，并進行遺傳咨詢，擬再次妊娠者可考慮胚胎植入前遺傳學檢測-結構重排（PGT-SR）助孕。對于反復出現(xiàn)胚胎或胎兒嚴重染色體畸變者，可考慮行PGT技術進行輔助生殖。暫不建議對染色體核型正常的夫婦常規(guī)采用PGT-A輔助生殖技術。

         4.4    解剖異常的治療   

4.4.1 先天性解剖異常    子宮縱隔明顯者可采用宮腔鏡下切除縱隔；對于單角子宮不建議行子宮重建術，對子宮頸正常的雙子宮者不推薦進行子宮成形術。

         4.4.2    獲得性解剖異常    建議對宮腔粘連者行宮腔鏡下粘連分離術，同時給予預防粘連措施；子宮黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宮腔鏡子宮肌瘤切除術，體積較大的肌壁間肌瘤應行子宮肌瘤剔除術。

         4.4.3    子宮頸機能不全    對明確診斷者應在妊娠期擇日行子宮頸環(huán)扎術，手術時機應選擇在既往發(fā)生流產(chǎn)的孕周前，一般在妊娠12～16周進行。對無明顯子宮頸機能不全的反復性流產(chǎn)患者，尤其是有多次清宮、多次宮腔鏡檢查手術操作者，子宮頸機能不全的發(fā)生危險增加，妊娠期應加強子宮頸機能的動態(tài)監(jiān)測，一般自妊娠12周開始，每4周監(jiān)測1次，必要時可縮短監(jiān)測時間，每1～2周監(jiān)測1次，以便及時發(fā)現(xiàn)子宮頸機能不全并及時給予處理；對于妊娠期發(fā)現(xiàn)微痛性子宮頸擴張者，盡可能行緊急子宮頸環(huán)扎術，以賊大限度地延長孕周。

         4.5    內分泌異常的治療 

  反復性流產(chǎn)患者伴有內分泌功能異常者，應在孕前積極處理至內分泌功能正常，方可受孕，同時在妊娠期加強監(jiān)測，如發(fā)現(xiàn)異常應及時給予處理。

        4.5.1    甲亢    建議合并甲亢者在控制病情后方可受孕，妊娠期應加強監(jiān)測。常用藥物為丙基硫氧嘧啶（PTU），孕期使用較為安全，不會增加胎兒畸形和新生兒甲減的發(fā)生風險。

        4.5.2    甲減    建議對合并甲減者給予甲狀腺激素治療，當甲狀腺功能恢復正常3個月后再考慮妊娠，孕期嚴密監(jiān)測甲狀腺功能，每2～4周檢查1次，依據(jù)TSH等指標的變化及時調整甲狀腺激素劑量。亞臨床甲減患者也應酌情補充甲狀腺素，使TSH控制在相應孕周的正常水平。

       4.5.3    糖尿病    建議已經(jīng)確診的糖尿病患者在血糖控制理想后3個月方可受孕，并于計劃妊娠前3個月停用妊娠期禁用的降糖藥，改為胰島素治療，孕期嚴密監(jiān)測血糖和糖化血紅蛋白水平。

      4.5.4    PCOS    建議患者通過生活方式調整、藥物干預等措施改善卵巢功能及糖脂代謝。但目前仍沒有足夠證據(jù)支持二甲雙胍治療可降低伴有PCOS的RSA患者流產(chǎn)率。

      4.5.5   高泌乳素血癥（ HPRL）    對于HPRL者推薦溴隱亭治療，建議PRL控制在正常范圍之后方可考慮妊娠。

      4.5.6    黃體功能不全    建議針對黃體功能不全患者排卵后開始給予黃體支持。常用藥物有地屈孕酮、黃體酮針劑、微粒化黃體酮、黃體酮陰道凝膠等。具體可參照《孕激素維持早期妊娠及防治流產(chǎn)的中國專家共識》。

       4.6    感染因素

    感染因素與晚期流產(chǎn)、胎膜早破以及早產(chǎn)關系密切，但在早期RSA病因篩查中價值目前爭議較多.

建議對有明顯生殖道感染臨床表現(xiàn)的患者，在孕前根據(jù)病原體的種類給予針對性治療，感染控制后方可受孕。目前尚無足夠的證據(jù)表明抗生素治療能改善無感染臨床表現(xiàn)或證據(jù)者的妊娠結局。

        4.7    男性因素 

  關于男性因素與反復性流產(chǎn)(RSA)的關系需要借助致病基因鑒定基因解碼進行明確。目前針對男性異常因素治療措施的療效需要借助致病基因鑒定基因解碼進行明確。建議對RSA患者配偶糾正不良生活方式，不推薦對其配偶采取抗氧化等治療措施。

      4.8    其他因素

    不良生活習慣和惡劣環(huán)境暴露均會增加流產(chǎn)率，多數(shù)RSA患者均存在一定程度的心理障礙。建議RSA患者糾正不良生活習慣、改變不良生活和工作環(huán)境；對有心理障礙的患者給予心理疏導，必要時給予藥物治療。

5.反復性流產(chǎn)患者妊娠后的監(jiān)測與管理

RSA患者妊娠后要進行嚴密的隨訪和監(jiān)測，包括母體本身和胚胎、胎兒生長發(fā)育監(jiān)測兩方面。除了進行正規(guī)的產(chǎn)前檢查外，還需根據(jù)母體的病情特點進行有關指標的監(jiān)測，以便及時調整治療方案。

5.1  早孕期監(jiān)測 

  70%～80%的流產(chǎn)發(fā)生在早孕期。超聲檢查是判斷早期妊娠結局的“金標準”。早孕期血β-hCG水平僅反映絨毛活性，與妊娠結局并無直接相關。建議條件性推薦對RSA患者妊娠后檢測血β-hCG水平，不推薦檢測早孕期血清孕酮水平及其變化；建議于孕6～7周時行新穎超聲檢查，如見異常應每隔1～2周定期復查，根據(jù)孕囊大小、胚芽發(fā)育、心管搏動以及卵黃囊等情況綜合判斷胚胎發(fā)育是否正常，避免盲目保胎。一般認為孕囊平均直徑達25mm，仍未見胚芽，胚芽7mm以上仍未見心管搏動者，均預示流產(chǎn)不可避免。

5.2 妊娠中晚期監(jiān)測

    隨著妊娠的進展，妊娠合并癥的病情可能會加重，各種妊娠并發(fā)癥的發(fā)生危險也逐漸增加,對有合并癥的RSA患者，如合并SLE、APS、UCTD、高血壓病、糖尿病、慢性腎病、PTS等疾病，孕期應通過相關檢查來監(jiān)測病情變化，同時通過相應的檢查以判斷胎兒胎盤功能，以便及時調整治療方案，對于病情嚴重且復雜的患者建議進行多學科管理；應做好遺傳咨詢，加強胎兒出生缺陷監(jiān)測，必要時行產(chǎn)前診斷。尤其在妊娠晚期，應加強對胎兒安危的監(jiān)測，適時終止妊娠。