【佳學(xué)基因檢測(cè)】血液腫瘤的正確治療：靶向藥物及其基因檢測(cè)

SOX11：關(guān)鍵致癌因子

SOX11是一種轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)影響B(tài)細(xì)胞分化、腫瘤微環(huán)境相互作用、細(xì)胞周期控制和凋亡，在MCL發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要的致癌作用。Sox11在正常淋巴樣細(xì)胞或其他成熟B細(xì)胞淋巴瘤中不表達(dá)，除Burkt淋巴瘤的25～50%外，在常規(guī)MCL中高表達(dá)，包括cyclin D1− MCL。因此，SOX11核染色是鑒別MCL和其他小B細(xì)胞瘤的有用工具。SOX11可能通過(guò)PAX5的組成性激活參與MCL的發(fā)病機(jī)制，PAX5是B細(xì)胞發(fā)育的主要調(diào)節(jié)因子，阻止末端B細(xì)胞分化并促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。另一個(gè)SOX11直接調(diào)節(jié)的靶點(diǎn)是BCL6，它是B細(xì)胞發(fā)育和維持卵泡生發(fā)中心（GC）的基本元素。SOX11可阻斷BCL6表達(dá)，阻止MCL細(xì)胞進(jìn)入GC。 Kuo等人開發(fā)的轉(zhuǎn)基因小鼠模型（EμSOX11-EGFP）顯示pBTK和BCR信號(hào)通路的其他分子過(guò)度激活，從而驅(qū)動(dòng)腫瘤的發(fā)展。此外，SOX11通過(guò)PDGFA23調(diào)節(jié)MCL細(xì)胞與微環(huán)境的相互作用，誘導(dǎo)血管生成，并通過(guò)上調(diào)CXCR4和FAK促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移、粘附和細(xì)胞增殖。因此，用FAK抑制劑體外治療MCL細(xì)胞可以克服伊布替尼耐藥性。盡管SOX11在MCL中發(fā)揮了相關(guān)作用，但導(dǎo)致其在該淋巴瘤中特異性上調(diào)的機(jī)制尚不清楚。佳學(xué)基因的研究表明，SOX11在這些細(xì)胞中的表達(dá)可能是由表觀遺傳學(xué)機(jī)制介導(dǎo)的，這些機(jī)制改變了染色質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，將一個(gè)遙遠(yuǎn)的活性增強(qiáng)子區(qū)域與該基因的啟動(dòng)子結(jié)合在一起。

MCL分子亞型：不同的致病途徑

最初的易位t（11；14）（q13；q32）可能伴隨著兩種不同的致病途徑，導(dǎo)致兩種具有不同生物學(xué)行為的腫瘤亞型。最常見的亞型是常規(guī)MCL（cMCL），其來(lái)源于不進(jìn)入濾泡GC且不攜帶或攜帶有限數(shù)量的IGHV體細(xì)胞突變的細(xì)胞。第二亞型，白血病非結(jié)細(xì)胞MCL（nnMCL），來(lái)源于通過(guò)GC獲得IGHV體細(xì)胞突變的細(xì)胞。這兩種亞型的細(xì)胞起源不同，cMCL為幼稚型B細(xì)胞，nnMCL為有經(jīng)驗(yàn)的GC記憶型B細(xì)胞。這一觀點(diǎn)得到了以下觀察的支持：兩種亞型都保留了其正常細(xì)胞對(duì)應(yīng)物的DNA甲基化模式。

盡管cMCL和nnMCL具有相似的全局基因表達(dá)譜，但它們?cè)谀承┻z傳和分子特征上有所不同。cMCL病例過(guò)度表達(dá)SOX11，遺傳不穩(wěn)定，往往會(huì)累積許多染色體改變。臨床上，cMCL患者通常在診斷時(shí)有全身性淋巴結(jié)病，并遵循積極的臨床過(guò)程。相反，nnMCL表現(xiàn)為初始微痛性疾病，可能長(zhǎng)期穩(wěn)定。患者白血病受累，伴有輕微淋巴結(jié)病變，隨后可能出現(xiàn)脾腫大。這些病例可能受益于仔細(xì)的觀察管理，而不會(huì)對(duì)其結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響。盡管nnMCL細(xì)胞最初除了t（11；14）外幾乎沒(méi)有或沒(méi)有染色體改變，但它們可能會(huì)隨著時(shí)間的推移而進(jìn)化，獲得TP53突變、17p缺失和基因組不穩(wěn)定性增加，從而導(dǎo)致糟糕的預(yù)后。最近，NanoString平臺(tái)上的16基因分析（L-MCL16分析）被用于將白血病患者分為cMCL或nnMCL亞組，并結(jié)合基因組復(fù)雜性和TP53改變預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。

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