【佳學(xué)基因檢測(cè)】遺傳性血管性水腫基因檢測(cè)案例介紹

哪些科室會(huì)成為遺傳性血管水腫的首診科室？

遺傳性血管性水腫（Hereditary Angioedema，HAE）的首診科室可能會(huì)因患者就診時(shí)的癥狀和體征而有所不同。通常情況下，以下科室可能成為HAE的首診科室：

皮膚科：由于HAE的典型癥狀之一是皮膚和黏膜的反反復(fù)作性水腫，患者可能首先就診于皮膚科尋求皮膚水腫的診斷和治療。

過(guò)敏科/免疫科：鑒于HAE屬于免疫系統(tǒng)疾病，患者也可能會(huì)首先尋求過(guò)敏科或免疫科的幫助，特別是當(dāng)患者出現(xiàn)反反復(fù)作性的水腫癥狀時(shí)。

消化內(nèi)科/消化外科：HAE患者可能會(huì)出現(xiàn)腹部水腫和腹痛等消化道癥狀，因此他們也可能會(huì)首先就診于消化內(nèi)科或消化外科。

急診科：當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的水腫癥狀，特別是可能威脅生命的頸部和面部水腫導(dǎo)致窒息時(shí)，他們可能會(huì)直接前往急診科就診。

家庭醫(yī)學(xué)/全科醫(yī)學(xué)：一些患者可能首先在家庭醫(yī)學(xué)或全科醫(yī)學(xué)科就診，尤其是當(dāng)癥狀不明確或初次發(fā)作時(shí)，這些醫(yī)生可能會(huì)進(jìn)行初步評(píng)估并將患者轉(zhuǎn)診至相應(yīng)的專(zhuān)科科室。

在首診科室，醫(yī)生可能會(huì)根據(jù)患者的癥狀、家族史和體征進(jìn)行初步評(píng)估，并根據(jù)需要進(jìn)行進(jìn)一步檢查和轉(zhuǎn)診至相應(yīng)的專(zhuān)科科室進(jìn)行進(jìn)一步診斷和治療。及時(shí)的診斷和治療對(duì)于HAE患者的健康和生活質(zhì)量至關(guān)重要。

首診科室在診斷遺傳性血管性水腫時(shí)，為什么出現(xiàn)誤診？

在診斷遺傳性血管性水腫（Hereditary Angioedema，HAE）時(shí)，可能出現(xiàn)誤診的原因有多種，主要包括以下幾點(diǎn)：

癥狀非特異性：HAE的癥狀包括皮膚和黏膜的反反復(fù)作性水腫，腹部疼痛、嘔吐等消化道癥狀，以及可能出現(xiàn)的呼吸道水腫等。然而，這些癥狀在許多其他疾病中也可能出現(xiàn)，如過(guò)敏反應(yīng)、其他類(lèi)型的血管性水腫、消化系統(tǒng)疾病等，因此易被誤診為其他疾病。

缺乏意識(shí)：由于HAE是一種罕見(jiàn)疾病，醫(yī)生對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，容易忽視或未能及時(shí)診斷。尤其是在非典型病例或初次發(fā)作時(shí)，醫(yī)生可能沒(méi)有將HAE列入初步診斷的考慮范圍。

家族史未被重視：HAE通常具有家族遺傳性，因此患者的家族史對(duì)于診斷至關(guān)重要。然而，由于醫(yī)生未能充分詢問(wèn)或患者未能提供完整的家族史，可能導(dǎo)致忽視或未注意到家族史中的相關(guān)信息。

診斷方法有限：目前對(duì)于HAE的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查，如C1抑制劑水平測(cè)定、C4測(cè)定和C1酯酶功能測(cè)定等。然而，這些檢查可能在發(fā)作期和間歇期結(jié)果不一致，且某些病例可能無(wú)法滿足典型診斷標(biāo)準(zhǔn)，從而增加了診斷的困難性。

混淆疾病眾多：HAE的臨床表現(xiàn)與其他許多疾病相似，如過(guò)敏反應(yīng)、非遺傳性血管性水腫、消化系統(tǒng)疾病等，容易被誤診為這些疾病。因此，需要排除其他可能性，并綜合考慮患者的臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和家族史等信息進(jìn)行診斷。

在面對(duì)可能是HAE的患者時(shí)，醫(yī)生應(yīng)充分了解該疾病的特點(diǎn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)真詢問(wèn)家族史，進(jìn)行全面的臨床評(píng)估，并根據(jù)需要進(jìn)行相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查，以盡早確診和治療，避免誤診和延誤診療帶來(lái)的不良后果。

遺傳性血管性水腫病例介紹：

一位37歲的具有多次生育經(jīng)歷的江西女性(4次懷孕,3次分娩)在袖狀胃切除術(shù)預(yù)手術(shù)評(píng)估期間因活化部分凝血活酶時(shí)間(aPTT)明顯延長(zhǎng)而被外科門(mén)診轉(zhuǎn)診。該患者之前分娩或拔牙時(shí)沒(méi)有出血病史。她在懷孕15周時(shí)曾有一次自發(fā)性流產(chǎn),但沒(méi)有任何出血并發(fā)癥。沒(méi)有血栓或皮膚癥狀史,也沒(méi)有服用任何藥物。家族中無(wú)出血或血栓病史。但家族中存在近親結(jié)婚,患者的父母是一級(jí)表親關(guān)系。體格檢查無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。

完整血液檢查顯示:白細(xì)胞(WBC)5.2×10⁹/L,血紅蛋白12.2g/dL,血小板293×10⁹/L。凝血檢查結(jié)果為:凝血酶原時(shí)間13.7秒(12.10-15.70),國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.0(0.8-1.2),凝血酶時(shí)間15秒(12-19),而aPTT>180秒(25.7-39.50)。與正常池血漿1:1混合研究能有效校正延長(zhǎng)的aPTT。狼瘡抗凝物(LA)檢測(cè)包括PTT-LA、Staclot-LA和DRVVT均為陰性。除FXII嚴(yán)重缺乏外,凝血因子測(cè)定和vonWillebrand因子(vWF)檢測(cè)均在正常范圍內(nèi)(表1)。

多肽因子分析及vWF抗原及其活性

遺傳性血管性水腫基因檢測(cè)分析

對(duì)新鮮外周血樣本進(jìn)行佳學(xué)基因致病基因鑒定基因解碼分析（F12）單基因測(cè)試，加上序列分析和拷貝數(shù)變異分析。 該測(cè)試針對(duì)蛋白質(zhì)編碼外顯子、外顯子-內(nèi)含子邊界 (± 20 bps) 和選定的非編碼、深層內(nèi)含子變體。 該測(cè)試用于檢測(cè)單核苷酸變異和小插入缺失 (INDEL) 以及定義為單外顯子或較大缺失和重復(fù)的拷貝數(shù)變異。 鑒定出涉及 F12 基因內(nèi)外顯子 12 的純合錯(cuò)義變體 (5:176,830,269 G>A；p.Gly506Asp)。

基因檢測(cè)結(jié)果指導(dǎo)下的個(gè)性化治療

該患者因病態(tài)肥胖而接受了袖狀胃切除術(shù)，沒(méi)有任何出血并發(fā)癥。 術(shù)后她接受了 40 毫克依諾肝素預(yù)防治療，每天一次，持續(xù) 7 天。 她的康復(fù)過(guò)程很順利，沒(méi)有發(fā)生血栓或出血事件。

佳學(xué)基因解碼師分析及建議

XII 因子缺乏可能與 F12 基因的純合或復(fù)合雜合致病變異有關(guān)。 該疾病通常被稱(chēng)為哈格曼性狀，以常染色體隱性或顯性模式遺傳。

當(dāng)前患者存在涉及F12基因肽酶S1結(jié)構(gòu)域內(nèi)的外顯子12的純合突變； (5:176,830,269 G>A；p.Gly506Asp) 是錯(cuò)義點(diǎn)突變，導(dǎo)致甘氨酸取代為天冬氨酸。 這種突變可能是有害的（即致病突變），特別是在存在近親結(jié)婚家族史的情況下。 然而，如果進(jìn)行數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)，則基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)無(wú)法得出致病性變異的證據(jù)。據(jù)基因解碼分析知，此前尚未報(bào)道過(guò)該變異與 FXII 缺陷或純合模式相關(guān)。 根據(jù)基因組聚合數(shù)據(jù)庫(kù) (gnomAD)，有 25 個(gè)個(gè)體為 (5:176,830,269 G>A；p.Gly506Asp) 變異雜合。 所有受影響的個(gè)體都來(lái)自南亞，并且沒(méi)有純合突變或 FXII 缺陷的報(bào)道。 相鄰密碼子中的錯(cuò)義變體，純合 F12 c.1515G>C； p.Trp505Cys 已在具有 F12 相關(guān)表型的個(gè)體中報(bào)道，表明該蛋白質(zhì)區(qū)域具有重要的功能 。

基因解碼在因子 XII 缺乏癥病例報(bào)告中報(bào)告基因型-表型相關(guān)性，以繼續(xù)描述這種疾病的特征。 不同種族的遺傳分析顯示出不同的結(jié)果。 俄羅斯賊近的一項(xiàng)研究比較了 FXII 缺陷患者與正常人的遺傳和臨床數(shù)據(jù)。 檢測(cè)到 6 個(gè)有害變異和 40 個(gè)突變非致病性等位基因。 賊常見(jiàn)的替換是 F12 c.-62C>T、c.-57G>C 和 c.1532-1G>A，俄羅斯人群中 FXII 缺陷患者的總體頻率為 92.5%。 此外，三個(gè)新的突變； p.615 del C、c.1180_1181delCA 和 CD218 TAT->CAT p.Tyr218His 也被鑒定出。

同樣，中國(guó)的基因解碼分析在一個(gè)具有近親家庭關(guān)系的三代的七名成員。 c.1748T>A 的相同純合突變； p。 在七名成員中的五名中發(fā)現(xiàn)了 Ile583Asn 基因。 賊初的病例是在入院時(shí)因車(chē)禍偶然發(fā)現(xiàn)的。 她在住院期間出現(xiàn)下腔靜脈和右髂總靜脈血栓形成。

F12 c.1681C>A； p.Gly542Ser 是一種致病性變異，在臺(tái)灣和中國(guó)大陸有零星報(bào)道，發(fā)生在不相關(guān)的患者中，F(xiàn)XII 水平不同程度降低，但沒(méi)有血栓或出血表現(xiàn)。

盡管 FXII 缺乏癥的診斷通常是在無(wú)癥狀患者的 aPTT 延長(zhǎng)調(diào)查期間偶然發(fā)現(xiàn)的，但在血栓形成傾向篩查、反復(fù)性流產(chǎn)或初次流產(chǎn)檢查期間也發(fā)現(xiàn)了一些病例。 此外，20% 的 III 型遺傳性血管性水腫 (HAE) 患者發(fā)現(xiàn)因子 XII 缺乏，這是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，其特征是反反復(fù)作的腹痛以及面部、手和腳腫脹。

采用致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)的5：176,830,269 G>A； p.Gly506Asp 變異很可能是純合子患者中的致病變異。 家庭成員測(cè)試可以幫助對(duì)變異進(jìn)行進(jìn)一步分類(lèi)。 患者及家屬的遺傳咨詢和管理應(yīng)基于臨床評(píng)估。