【佳學(xué)基因檢測(cè)】血色病基因檢測(cè)、基因解碼

血色病又叫做血色素沉著癥。在《血液系統(tǒng)疾病及基因突變》中，血色素沉著癥被定義為遺傳源性的系統(tǒng)性鐵超載，由肝磷脂蛋白缺乏引起，包括肝磷脂蛋白-鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合的產(chǎn)生減少或活性降低。正常情況下，肝素限制鐵向血漿的轉(zhuǎn)運(yùn)。血色病的基因檢測(cè)與基因解碼中使用的血色素沉著癥的定義不包括獲得性鐵超負(fù)荷，例如由多次輸血、紅細(xì)胞生成障礙或過量腸外補(bǔ)鐵引起的超負(fù)荷。此外，該定義不包括通過原發(fā)性肝磷脂缺乏以外的機(jī)制導(dǎo)致全身鐵過量的罕見遺傳性疾病。這些疾病包括功能喪失的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病、無鐵蛋白血癥、Aceruloplasinaemia或二價(jià)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1（DMT1；也稱為NRAMP2）相關(guān)的鐵過載。其中一些疾病偶爾被認(rèn)為是更廣泛的血色病譜的一部分；以及事實(shí)上，鐵蛋白病被正式稱為4A型血色病。
 

在大多數(shù)情況下，血色素沉著癥是由HFE（編碼遺傳性血色素沉著癥蛋白或HFE，在肝磷脂調(diào)節(jié)中起作用）中的純合p.Cys282Tyr（C282Y）突變引起的。這種突變幾乎只在白人中發(fā)現(xiàn)，并導(dǎo)致HFE相關(guān)血色?。ㄒ卜Q為1型血色病）。除了SLC40A1（也稱為FPN1，編碼鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）的功能獲得突變外，其他基因（統(tǒng)稱為非HFE血色?。┑耐蛔円部赡芤鹧。℉AMP（編碼hepcidin）、HJV（也稱為HFE2；編碼血青蛋白）和TFR2（編碼轉(zhuǎn)鐵蛋白受體蛋白2）。非HFE血色病可影響白人和非白人個(gè)體。HFE相關(guān)和非HFE相關(guān)的血色素沉著癥都會(huì)導(dǎo)致肝磷脂缺乏，導(dǎo)致脾巨噬細(xì)胞和小腸細(xì)胞向血漿釋放的鐵增加。血漿鐵水平升高導(dǎo)致鐵向?qū)嵸|(zhì)細(xì)胞（尤其是肝細(xì)胞、胰腺細(xì)胞和心肌細(xì)胞）的轉(zhuǎn)運(yùn)增加，主要導(dǎo)致肝臟、胰腺和心臟鐵超負(fù)荷。相應(yīng)的表型以血漿鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度增加為特征。轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度是血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白上被占據(jù)的鐵結(jié)合位點(diǎn)數(shù)量與鐵結(jié)合位點(diǎn)總數(shù)的比率；該參數(shù)的增加對(duì)于血色病的診斷至關(guān)重要。此外，診斷時(shí)應(yīng)嚴(yán)格解釋血清鐵蛋白（主要鐵存儲(chǔ)蛋白）濃度。一般來說，血色病患者多年無癥狀，在HFE相關(guān)血色病中，他們僅在30-40歲左右出現(xiàn)癥狀。當(dāng)癥狀出現(xiàn)時(shí)，它們可能是一般性的，并影響多個(gè)器官系統(tǒng)。
 

血色病癥狀

當(dāng)癥狀出現(xiàn)時(shí)，慢性疲勞尤為突出。此外，關(guān)節(jié)疼痛頻繁，由急性或慢性單關(guān)節(jié)炎、少關(guān)節(jié)炎或多關(guān)節(jié)炎引起；第二和第三掌指關(guān)節(jié)和腳踝的關(guān)節(jié)炎特別提示血色病。由于早發(fā)性骨質(zhì)疏松癥209，可能會(huì)發(fā)生自發(fā)性骨折（尤其是椎骨骨折）。皮膚病癥狀主要是黑色素皮膚病（皮膚變黑），但也可能包括皮膚干燥和指甲變化，如白指甲、平指甲和口指甲（即向內(nèi)彎曲的異常薄指甲，也稱為“匙狀”指甲）。主要的肝臟癥狀是肝臟腫大。與大多數(shù)其他肝病（尤其是由于飲酒、病毒感染或非酒精性脂肪肝）相比，血色病患者的肝硬化肝臟功能良好，因此在缺乏肝毒性輔因子的情況下，通常不會(huì)觀察到肝細(xì)胞功能不全或門脈高壓。這一發(fā)現(xiàn)解釋了為什么血色病患者很少出現(xiàn)肝功能衰竭并發(fā)癥，但會(huì)發(fā)展成肝細(xì)胞癌。此外，還可能發(fā)生糖尿病和腎上腺功能不全或垂體機(jī)能減退（更罕見）。心臟癥狀包括心律失常和心力衰竭。血色素沉著癥中未觀察到貧血綜合征；這種癥狀的存在以及鐵過量的跡象表明，先天性Atransfirinaemia210、遺傳性Aceruloplasinaemia125和二價(jià)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1（DMT1）相關(guān)的鐵超載。關(guān)節(jié)病是血色素沉著癥的常見并發(fā)癥，盡管在其他方面進(jìn)行了成功的鐵消耗治療，但在患者中經(jīng)常持續(xù)存在，存在不穩(wěn)定血漿鐵的持續(xù)高血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度159是否與關(guān)節(jié)病有關(guān)需要進(jìn)一步研究。
 

血色病亞型

1型：由HFE突變引起

2A型：由HJV（也稱為HFE2）a突變引起

2B型：由HAMPa突變引起

類型3：由TFR2b突變引起

4型：由SLC40A1突變引起，導(dǎo)致鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性增加（該疾病先前被歸類為4B型，不同于鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白疾病，后者由鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性喪失引起，被歸類為4A型）

血色病發(fā)生的基因解碼及其基因檢測(cè)

導(dǎo)致血漿低肝素血癥的突變。血漿低肝素血癥是由HAMP或參與調(diào)節(jié)肝素水平的基因突變引起的。HFE突變導(dǎo)致HFE相關(guān)血色病。HFE是一種人類白細(xì)胞抗原（HLA）I類分子，與β2-微球蛋白一起在細(xì)胞膜上表達(dá)。大多數(shù)血色素沉著癥涉及C282Y59的純合性，由于二硫鍵的破壞，影響HFE的構(gòu)象以及該蛋白質(zhì)與β2-微球蛋白的相互作用，從而影響與其他潛在結(jié)合伙伴的相互作用，包括TFR2和/或BMPR-HJV。HFE相關(guān)血色素沉著癥的表型表達(dá)不如HAMP突變引起的血色素沉著癥嚴(yán)重，因?yàn)楦嗡厮诫m然不適應(yīng)鐵狀態(tài)，但仍然可以檢測(cè)到。

HAMP突變導(dǎo)致2B型血色病。這種形式的血色病以隱性方式遺傳，由HAMP基因編碼序列中的純合或復(fù)合雜合突變引起，這種突變極為罕見，但會(huì)導(dǎo)致青少年形式的血色病。事實(shí)上，血漿中缺乏正常的hepcidin會(huì)導(dǎo)致生物臨床表型，有效重現(xiàn)血色素沉著癥。此外，HAMP啟動(dòng)子的突變盡管極為罕見，但會(huì)影響hepcidin的表達(dá)。缺乏hepcidin會(huì)使鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白保持恒定的表達(dá)，而不受鐵狀態(tài)的影響，從而使鐵過量轉(zhuǎn)運(yùn)到血漿中。血漿鐵水平升高會(huì)增加轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度，有利于血漿NTBI的產(chǎn)生。

HJV純合子突變可引起2A型血色素沉著癥（也稱為幼年血色素沉著癥），該病與純合子HAMP突變密切相關(guān)。這些突變通過限制BMPR-HJV-SMAD途徑的活性，損害HAMP轉(zhuǎn)錄的上調(diào)，以響應(yīng)細(xì)胞鐵儲(chǔ)量的增加，因此，BMPR-HJV-SMAD通路在鐵相關(guān)的hepcidin表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。

TFR2突變也可導(dǎo)致血色病，對(duì)應(yīng)于血色病3型。表型通常介于HFE相關(guān)、HJV相關(guān)和HAMP相關(guān)血色病之間。

據(jù)報(bào)道，參與鐵代謝的兩個(gè)不同基因的雜合突變組合可導(dǎo)致鐵超載。這一發(fā)現(xiàn)表明，參與控制hepcidin轉(zhuǎn)錄的不同基因的突變對(duì)hepcidin水平有累積影響，應(yīng)研究HFE和其他在鐵代謝中起作用的基因的額外罕見突變。此外，除鐵基因突變外，每種可能調(diào)節(jié)hepcidin表達(dá)的機(jī)制都可以調(diào)節(jié)患者的表型。

在鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白中，已經(jīng)鑒定出一些與鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白相互作用的氨基酸，影響這些氨基酸的突變會(huì)導(dǎo)致鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白對(duì)鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白的敏感性喪失。這些氨基酸的鑒定解釋了為什么SLC40A1中的一些突變會(huì)導(dǎo)致類似于鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白缺乏癥的鐵過載表型。這種血色素沉著癥對(duì)應(yīng)于SLC40A1中一些罕見突變引起的一種罕見的鐵超載，在我們看來，應(yīng)被命名為血色素沉著癥4型。SLC40A1的其他突變導(dǎo)致鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能喪失，患者對(duì)血色素沉著癥（鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病）有不同的表型。

報(bào)道了介導(dǎo)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白生物學(xué)效應(yīng)的一個(gè)結(jié)構(gòu)域。值得注意的是，HAMP中的錯(cuò)義突變可能導(dǎo)致鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性降低，由于鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的非功能性，該活性可能在鐵過載的發(fā)展中發(fā)揮作用。類似地，HAMP啟動(dòng)子中的突變強(qiáng)烈降低了hepcidin的表達(dá)，可能有利于或加重鐵超載表型。

鐵蛋白病。導(dǎo)致鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能喪失的SLC40A1雜合突變可能導(dǎo)致系統(tǒng)性鐵超載，稱為鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病。在我們看來，盡管目前被分類為血色病4A型，但鐵蛋白病并不對(duì)應(yīng)于血色病。在基因的所有編碼序列中都可以發(fā)現(xiàn)SLC40A1的突變。鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白疾病中出現(xiàn)的鐵輸出不足可能是由于細(xì)胞內(nèi)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)到質(zhì)膜的缺陷和/或鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的鐵輸出功能喪失。在鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白疾病中，鐵在巨噬細(xì)胞中被隔離。雖然巨噬細(xì)胞每天向血漿輸送約19-20mg鐵，但鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病患者的血漿鐵濃度和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度很少降低。此外，在疾病的后期，肝細(xì)胞中可能會(huì)出現(xiàn)鐵蓄積，并可能觀察到轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度增加。這些發(fā)現(xiàn)表明，由于巨噬細(xì)胞向血漿提供大量鐵，巨噬細(xì)胞受到鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白疾病的嚴(yán)重影響，而消化鐵吸收受影響較小，剩余的正?；蜃阋源_保鐵的運(yùn)輸。