【佳學(xué)基因檢測(cè)】帕唑帕尼與癌癥治療中的安全性基因檢測(cè)
癌基因檢測(cè)用于效果評(píng)估和劑量調(diào)整的藥物名稱：
癌基因檢測(cè)用于效果評(píng)估和劑量調(diào)整的藥物名稱：帕唑帕尼本藥物在藥物個(gè)性化用藥及人體基因序列數(shù)據(jù)庫中的代碼是：基因解碼_443624。 帕唑帕尼是腎細(xì)胞癌的批準(zhǔn)治療藥物，也是非脂肪軟組織肉瘤的二線治療藥物。然而，它的臨床療效受其心血管副作用的限制。帕唑帕尼和其他血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑已與高血壓、QT間期延長(zhǎng)和其他心血管事件的發(fā)生相關(guān)聯(lián)，但這些機(jī)制大多不為人知。深入了解這些機(jī)制對(duì)于開發(fā)適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)策略和可能的診斷生物標(biāo)志物至關(guān)重要，以便我們?cè)诔霈F(xiàn)明顯的心臟損傷之前監(jiān)測(cè)患者并調(diào)節(jié)治療。這種方法對(duì)于使患者接受這些挽救生命的療法至關(guān)重要，并且也可能適用于其他酪氨酸激酶抑制劑。在《帕唑帕尼與癌癥治療中的安全性》，佳學(xué)基因評(píng)述了帕唑帕尼的臨床和臨床前副作用，重點(diǎn)關(guān)注了其對(duì)心血管系統(tǒng)毒性的機(jī)制。
癌帕唑帕尼UGT1A1 安全用藥基因檢測(cè)直通車：
腎癌是全球死亡原因排名第16位。腎細(xì)胞癌（RCC）占據(jù)了腎癌大約90％的病例，全球每年估計(jì)有120萬例確診和56萬例死亡。RCC的發(fā)病率和患病率在過去50年中一直在增加，并且隨著美國(guó)老年人口的增長(zhǎng)，這些數(shù)字只會(huì)繼續(xù)增加。腎細(xì)胞癌尤為致命，轉(zhuǎn)移性RCC的總體5年生存率約為12％。
腎細(xì)胞癌（RCC）的發(fā)病率賊高的人群包括年齡>70歲、男性、非洲裔美國(guó)人和西班牙裔。值得注意的是，吸煙是RCC發(fā)展的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，吸煙>30到40包年的個(gè)體患晚期腎細(xì)胞癌（RCC）的風(fēng)險(xiǎn)增加了80％。體重指數(shù)每增加5 kg/m2，患RCC的風(fēng)險(xiǎn)增加了20％以上。值得注意的是，腎細(xì)胞癌（RCC）發(fā)展的其他風(fēng)險(xiǎn)因素包括高血壓（HTN）、透析以及遺傳疾病，如Von Hippel Lindau綜合征、遺傳性乳頭狀RCC和Birt-Hogg-Dubé綜合征（其特征為多發(fā)良性皮膚腫瘤、肺囊腫和腎腫瘤易感性）。
血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）通路在腫瘤生長(zhǎng)和血管生成中發(fā)揮重要作用。帕唑帕尼是一種VEGF抑制劑，已被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)作為晚期RCC和非脂肪軟組織肉瘤的一線和二線治療藥物。與其他VEGF抑制劑相比，帕唑帕尼提供了更高的生活質(zhì)量和更低的副作用發(fā)生率。盡管帕唑帕尼在腎細(xì)胞癌（RCC）治療方面很有效，但也可能引起各種不良反應(yīng)，包括胃腸不適、甲狀腺功能減退、骨髓毒性、高血壓、心力衰竭（HF）、心肌缺血和動(dòng)脈血栓栓塞事件（表1）。這些副作用可能歸因于預(yù)期激酶的抑制（靶向抑制）或非特異性抑制非預(yù)期激酶（非特異性抑制），佳學(xué)基因在腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)的科普文章中不斷進(jìn)行討論。由于癌癥和心血管疾病共享許多常見的風(fēng)險(xiǎn)因素，因此pazopanib的心血管副作用特別令人擔(dān)憂，因?yàn)镽CC患者中心血管并發(fā)癥很常見。因此，佳學(xué)基因檢測(cè)的目標(biāo)是深入了解pazopanib與其心血管副作用之間的根本關(guān)系，從而可能在長(zhǎng)期內(nèi)改善RCC的治療。
表格1:來自 III 期臨床試驗(yàn)的心血管不良事件
| RCC 的 III 期試驗(yàn) | STS 中的 III 期試驗(yàn) | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 帕唑帕尼 (N = 290) | 安慰劑（N = 145） | 帕唑帕尼 (N = 239) | 安慰劑（N = 123） | |||||
| 任何等級(jí)，編號(hào) (%) | ≥3級(jí)，數(shù)量（%） | 任何等級(jí)，編號(hào) (%) | ≥3級(jí)，數(shù)量（%） | 任何等級(jí)，編號(hào) (%) | ≥3級(jí)，數(shù)量（%） | 任何等級(jí)，編號(hào) (%) | ≥3級(jí)，數(shù)量（%） | |
| 高血壓 | 116 (40) | 13 (4) | 15 (10) | 1 (<1) | 99 (41) | 16 (7) | 8 (7) | 4 (3) |
| 血栓栓塞事件 | 13 (4) | 9 (3) | 0 | 0 | 13 (5) | − | 3 (2) | − |
| 心肌功能障礙/LVEF 降低 | 2 (<1) | 2 (<1) | 1 (<1) | 1 (<1) | 16 (7) | − | 3 (2) | − |
| QTc 延長(zhǎng) | 1 (<1) | 0 | 0 | 0 | 1 (<1) | 1 (<l) | 0 | 0 |
縮寫：LVEF，左心室射血分?jǐn)?shù)；RCC，腎細(xì)胞癌；STS，軟組織肉瘤。
影響癌帕唑帕尼藥物效果或者是毒副作用的基因：
影響癌帕唑帕尼藥物效果或者是毒副作用的基因：UGT1A1。
影響癌帕唑帕尼藥物敏感性或者是不良反應(yīng)的基因位點(diǎn)及基因序列：
影響癌帕唑帕尼藥物敏感性或者是不良反應(yīng)的基因位點(diǎn)：UGT1A1*1, UGT1A1*28, UGT1A1*37, UGT1A1*6;基因序列或者突變、多態(tài)性的具體形式：*28 + *37 + *6。
Pazopanib是多種酪氨酸激酶抑制劑之一，已獲得FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性RCC和晚期STS。小分子酪氨酸激酶抑制劑，包括pazopanib，通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制ATP與細(xì)胞內(nèi)ATP結(jié)合口袋結(jié)合，從而抑制各種受體酪氨酸激酶的活性。Pazopanib包含一個(gè)類腺嘌呤環(huán)，模擬了ATP與多種激酶之間的氫鍵結(jié)合能力，并抑制VEGF受體、血小板來源性生長(zhǎng)因子（PDGF）受體和干細(xì)胞因子受體。Pazopanib抑制VEGF信號(hào)傳導(dǎo)主要負(fù)責(zé)其對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抗血管生成作用。此外，pazopanib還抑制其他激酶，如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1和3、白細(xì)胞特異性蛋白酪氨酸激酶、跨膜糖蛋白受體酪氨酸激酶等。ATP結(jié)合口袋在激酶中高度保守，這使得pazopanib等藥物可以作為“多激酶”抑制劑。值得注意的是，多重靶向有助于癌癥治療的功效；但是，這種內(nèi)在的缺乏選擇性可能是其心血管毒性的基礎(chǔ)。
Pazopanib以200mg和400mg口服片的商業(yè)形式供應(yīng)。建議劑量為每日一次800mg，飯前一小時(shí)或飯后2小時(shí)服用。pazopanib需要2至4小時(shí)達(dá)到峰值吸收，半衰期為30.9小時(shí)，每日一次的劑量足以達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。在此劑量下達(dá)到的平均藥物濃度曲線下面積為1037小時(shí)·毫克/毫升，Cmax為58.1μg/mL。對(duì)于RCC患者，腫瘤縮小和無進(jìn)展生存與治療期間的至少20.5μg/mL的持續(xù)血漿濃度相關(guān)。超過這個(gè)值的血漿濃度閾值并不提供額外的好處，而且可能增加毒性。當(dāng)使用帕卓帕尼治療方案時(shí)，建議避免同時(shí)使用CYP3A4抑制劑，因?yàn)樗鼈兛赡軐?dǎo)致藥物水平升高并引起毒性。如果無法避免CYP3A4抑制劑的使用，則應(yīng)將劑量降低至每日400毫克。如果患者出現(xiàn)劑量限制性毒性，劑量可以從800毫克降至400毫克或200毫克。由于患者的藥物吸收和代謝具有高度的患者間變異性，因此這些患者可以通過較低的劑量達(dá)到治療水平。賊近的臨床試驗(yàn)正在研究藥代動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)的帕卓帕尼劑量，以考慮這種變異性并優(yōu)化治療。
癌帕唑帕尼個(gè)性化用藥指導(dǎo)基因檢測(cè)的臨床依據(jù)：
與具有廣泛代謝者基因型（* 1 / * 1）的患者相比，接受帕唑帕尼治療的攜帶* 28，* 37和/或* 6等位基因的腎細(xì)胞癌患者的高膽紅素血癥風(fēng)險(xiǎn)可能增加。其他遺傳和臨床因素也可能影響與帕唑帕尼有關(guān)的不良事件。
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