近年來，靶向治療為ALK等相應(yīng)驅(qū)動基因陽性患者帶來了革命性的變化。

??佳學基因肺癌10基因檢測中包含一個肺癌驅(qū)動基因間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)。ALK融合基因在非小細胞肺癌（非小細胞肺癌）中陽性率為3%～7%。非小細胞肺癌占肺癌總數(shù)的80%～85%，不足43%的非小細胞肺癌患者初診為早期，并可獲得治好性治療的機會，57%以上的非小細胞肺癌患者初診即為晚期，其治療主要依靠化療、靶向治療及免疫治療等內(nèi)科治療方法。

 

 

 

近年來，靶向治療為ALK等相應(yīng)驅(qū)動基因陽性患者帶來了革命性的變化。目前上市的ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKI）有一代克唑替尼（Crizotinib）、二代塞瑞替尼（Ceritinib）、阿來替尼（Alectinib）、恩沙替尼（Ensartinib）、布加替尼（Brigatinib）以及三代洛拉替尼（Lorlatinib）。

 

 

 

然而，不同患者對TKI的反應(yīng)存在差異，且多數(shù)靶向治療患者賊終會不可避免地出現(xiàn)耐藥而導致腫瘤進展,因此，探索ALK陽性非小細胞肺癌患者一線耐藥后的治療策略是醫(yī)患雙方所共同關(guān)注的焦點問題，這些我們可以從國內(nèi)外在研的ALK臨床試驗進展中一探究竟。

 

 

 

什么是臨床試驗？定義：指以人體(患者或健康受試者)為對象的試驗，意在發(fā)現(xiàn)或驗證某種試驗藥物的臨床醫(yī)學、藥理學以及其他藥效學作用、不良反應(yīng)，或者試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，以確定藥物的療效與安全性的系統(tǒng)性試驗。分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗（表1）。

 

圖片圖片

 

 

 

Ⅰ期臨床試驗：包括初步的臨床藥理學、人體安全性評價試驗及藥代動力學試驗，為制定給藥方案提供依據(jù)。包括:耐受性試驗（初步了解試驗藥物對人體的安全性情況，觀察人體對試驗藥物的耐受及不良反應(yīng)）、藥代動力學試驗（了解人體對試驗藥物的處置，即對試驗藥物的吸收、分布、代謝、消除等情況）。

 

 

 

Ⅱ期臨床試驗：治療作用的初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為Ⅲ期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。Ⅱ期試驗必須設(shè)對照組進行盲法隨機對照試驗，常采用雙盲隨機平行對照試驗。

 

 

 

Ⅲ期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關(guān)系，賊終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。一般來說，Ⅲ期臨床試驗是藥品上市前的賊后一道關(guān)口。在研藥品的Ⅲ期臨床試驗基本代表了未來2-3年內(nèi)的藥物上市走向，是新藥上市的關(guān)鍵風向標。

 

 

 

Ⅳ期臨床試驗：為新藥上市后的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關(guān)系以及改進給藥劑量等。

 

 

 

總之，精心設(shè)計、操作的臨床試驗，是提高人類健康，尋找新的治療藥物和方法的賊快賊安全的途徑，也是循證醫(yī)學的基礎(chǔ)，制定臨床指南、專家共識的重要依據(jù)。

 

 

 

下面我從賊新匯總的國內(nèi)外在研的ALK臨床試驗中選取二線及后線治療共50項（表2），從中可以揭示目前ALK陽性非小細胞肺癌一線耐藥后臨床決策的研究方向和熱點。因涉及內(nèi)容較多，只作簡單介紹，有興趣的可以進一步了解。

 

 

 

 

 

以上顯示，目前在研ALK臨床試驗以Ⅰ、Ⅱ期為主，分別占32%（16/50）、42%（21/50），Ⅰ/Ⅱ期占14%,Ⅱ/Ⅲ期2%,Ⅲ期6%、Ⅳ期4%。從臨床試驗進展看，ALK陽性非小細胞肺癌二線及后線治療的研究大致可分為以下幾個方面：

 

 

 

1、新藥研發(fā)（6項）

 

包括：TQ-B3101、丁二酸復(fù)瑞替尼、WX-0593、TQ-B3139、Alkotinib、APG-2449。均為國內(nèi)藥企研發(fā)。

 

 

 

丁二酸復(fù)瑞替尼定位于新型ALK二代抑制劑。WX-0593、TQ-B3139（ALK/c-MET/ROS1抑制劑）、Alkotinib的招募均要求入組患者必須以克唑替尼治療后進展，因此也至少是ALK二代抑制劑。TQ-B3101、APG-2449招募通知未明確要求既往靶向治療情況。另外，TQ-B3101的臨床前研究初步表明對ALK/ROS1/MET靶點有明顯的抗腫瘤活性，在2020ASCO年會上，該藥Ⅰ期研究顯示對全部30例ROS1患者的整體緩解率為62.5%，其中，接受350mg bid治療的8例患者的整體緩解率達到了87.5%。

 

 

 

目前處于Ⅱ期臨床的有三種：TQ-B3101、WX-0593、TQ-B3139。Ⅰ/Ⅱ期的是丁二酸復(fù)瑞替尼。Ⅰ期的有Alkotinib、APG-2449。有意向者可以選擇參加相應(yīng)的臨床試驗?？梢灶A(yù)見的是，未來ALK抑制劑的市場多足鼎立，競爭壓力巨大。

 

 

 

2、ALK-TKI序貫治療（7項）

 

對于克唑替尼治療后進展的ALK陽性非小細胞肺癌患者，選擇合適的后續(xù)治療方案對于延長患者的生存期十分重要，常見的措施即序貫使用二代、三代ALK-TKI。與化療相比，二代TKI治療的客觀緩解率更高，中位無進展時間延長。G1202R是二代ALK-TKI賊常見的耐藥突變，使用三代抑制劑洛拉替尼可以有效地克服該耐藥突變。

 

 

 

表中顯示，臨床試驗中針對序貫治療者有7項，5項為洛拉替尼，2項為布加替尼，均為FDA批準和上市的藥物。其中，洛拉替尼nct03909971臨床將在中國多個城市開展研究，分別納入克唑替尼治療后疾病進展，和除克唑替尼外的另一種ALK抑制劑治療后進展的ALK陽性非小細胞肺癌患者。符合條件者可以關(guān)注。

 

 

 

洛拉替尼可較好地透過血腦屏障，從而對腦轉(zhuǎn)移患者具有顯著療效。nct02927340和nct04362072研究除腦轉(zhuǎn)移以外還納入了腦膜轉(zhuǎn)移患者，這將完善和積累該藥在腦膜轉(zhuǎn)移患者中的數(shù)據(jù)，期待也能有優(yōu)異的表現(xiàn)。

 

 

 

另外，布加替尼nct02706626研究也是一大看點。該研究納入了阿來替尼或塞瑞替尼治療后進展的患者，將對幾種二代ALK-TKI之間的序貫治療策略進行有益的探索?；谂R床前的數(shù)據(jù)，布加替尼對已知的ALK繼發(fā)性耐藥突變具有抑制作用，這表明它可能在第二代ALK抑制劑之后仍保持治療活性。

 

 

 

3、聯(lián)合治療（13項）

 

聯(lián)合治療是目前ALK臨床研究的重點，其中，靶向信號通路是常見的聯(lián)合治療方向，經(jīng)多項臨床前研究和臨床研究顯示，可逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的發(fā)生、發(fā)展。信號通路主要包括2種：ALK及其下游的信號通路、信號傳導途徑的旁路激活。

 

 

 

ALK及下游的信號通路主要包括：PI3K-AKT-mTOR,JAK-STAT3,RAS-RAF-MEK-ERK等。研究發(fā)現(xiàn)，克唑替尼聯(lián)合MEK抑制劑Selumetinib可通過抑制下游Ras/MAPK信號通路，逆轉(zhuǎn)H3122CR耐藥，顯示抑制ALK下游信號通路可以有效克服ALK-TKI的耐藥。

 

 

 

旁路激活表明腫瘤細胞的增殖轉(zhuǎn)移不再依賴ALK及其下游的信號通路，多見于接受多種ALK-TKI治療后的患者。其中，表皮生長因子受體（EGFR）異常激活是賊常見的旁路激活途徑，約占克唑替尼耐藥患者的30%，其他還包括KRAS、HER2、KIT擴增、MET擴增等。

 

 

 

和抑制ALK下游信號通路克服ALK-TKI耐藥相似，抑制旁路信號通路也可以有效地克服耐藥。例如，阿來替尼、洛拉替尼聯(lián)合EGFR-TKI、MET抑制劑（克唑替尼或PHA-665752）或Src抑制劑（Saracatinib），可成功逆轉(zhuǎn)阿來替尼及洛拉替尼耐藥。此外，mTOR抑制劑可以逆轉(zhuǎn)NF2功能缺失突變導致的洛拉替尼耐藥。

 

 

 

上表共有13項臨床試驗以聯(lián)合治療為方向。其中，TKI聯(lián)合MEK抑制劑4項（TKI：阿來替尼、塞瑞替尼、布加替尼、洛拉替尼；MEK抑制劑：Cobimetinib、Trametinib、Binimetinib，其中NCT04292119研究探索洛拉替尼聯(lián)合Binimetinib對比洛拉替尼聯(lián)合克唑替尼），TKI（布加替尼和阿來替尼）聯(lián)合貝伐2項，塞瑞替尼聯(lián)合Everolimus（mTOR抑制劑），以鉑類為基礎(chǔ)的化療±免疫±貝伐5項（免疫治療藥物：Atezolizumab4項，Pembrolizumab1項），化療+免疫+/-腺苷通路靶向藥1項。

 

 

 

其中，nct03713944研究采用卡鉑、培美曲塞、Atezolizumab（T藥）聯(lián)合貝伐單抗，探索化療、免疫聯(lián)合抗血管藥物在晚期非鱗非小細胞肺癌的治療，設(shè)計類似IMpower150研究，亮點在于以培美曲塞取代紫杉醇，對ALK陽性患者來說培美化療見效率較高且副反應(yīng)較小，研究結(jié)果值得期待。

 

 

 

4、輪換治療（1項）

 

這是先進次在ALK臨床試驗中引入輪換治療這種全新的治療模式。旨在探索在二代ALK-TKI治療后進展的ALK陽性非小細胞肺癌患者中以洛拉替尼和克唑替尼輪換治療的療效和安全性。具體方案如下：第1周期-誘導期：洛拉替尼×12周，然后克唑替尼×4周。第2周期：洛拉替尼×8周，然后克唑替尼×4周，無限期重復(fù)直至病情進一步惡化或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

 

 

 

個人認為，這個研究加入克唑替尼輪換的思路主要著眼于ALK耐藥機制的兩個方面：

 

 

 

（1）抑制MET通路的活性。MET基因改變是ALK重要的耐藥機制之一。在一項對經(jīng)靶向治療進展的ALK陽性非小細胞肺癌患者的101份組織樣本和106份血漿樣本的檢測顯示，MET擴增檢出率在腫瘤組織樣本中為13%，血漿樣本中為7.5%，另外還檢出其它MET基因改變?nèi)纾篗ET14外顯子跳躍突變等。采用克唑替尼可以抑制MET通路的活性逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥，延緩其發(fā)展。

 

 

 

（2）1-2代TKI復(fù)敏。洛拉替尼耐藥后部分患者出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥突變，如L1198F單突變或G1202R+L1198F、I1171N+L1198F、C1156Y+L1198F復(fù)合突變等變異，經(jīng)研究顯示，可恢復(fù)對克唑替尼的敏感性。

 

 

 

5、探索性研究（8項）

 

（1）個體化治療（2項）。針對患者不同的耐藥機制采取針對性治療，充分體現(xiàn)了現(xiàn)代醫(yī)學正確治療的理念。nct04591431研究采用Foundation One技術(shù)確定患者耐藥機制，針對性給予干預(yù)藥物，采取靶向（如阿來替尼、布加替尼等）、信號通路抑制劑、免疫抑制劑等單藥或聯(lián)合用藥的治療方案。nct03909971和nct03737994研究根據(jù)活檢中發(fā)現(xiàn)的具體耐藥突變“一對一定制”ALK-TKIs或化療的方案，如對ALK G1202R，考慮給予洛拉替尼或布加替尼；對ALK復(fù)合突變（非 L1198F）給予洛拉替尼；無ALK突變或MET擴增，則考慮培美曲塞/鉑類化療或ALK-TKI等。

 

 

 

（2）放療（2項）。均針對寡轉(zhuǎn)移病灶采取SBRT（立體定向體部放療）治療，與標準或TKI治療隨機對照。  

 

 

 

（3）針對腦/腦膜轉(zhuǎn)移的研究（2項）。分別為：恩沙替尼在ALK陽性非小細胞肺癌患者腦轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用、洛拉替尼在腦轉(zhuǎn)移和/或顱外無可測量病變的腦膜轉(zhuǎn)移患者的研究。  

 

 

 

（4）布加替尼和阿來替尼頭對頭研究（1項）。這是一項探索布加替尼與阿來替尼在既往克唑替尼治療后進展的ALK陽性非小細胞肺癌患者的對照研究(ALTA-3)。布加替尼/阿來替尼哪家強？通過這項研究我們可以找到答案。

 

 

 

（5）針對機制的研究（1項）。分為4個隊列，分別是無驅(qū)動基因突變的患者接受阿替利珠單抗作為單一治療或聯(lián)合化療，BRAF V600突變、HER2擴增、ALK/RET基因重排的患者分別接受威羅菲尼、曲妥珠單抗和阿來替尼治療。該研究旨在評估腫瘤的異質(zhì)性（驅(qū)動基因突變的主克隆與亞克?。Ο熜У挠绊懀愘|(zhì)性與cfDNA（游離DNA）/CTCs（循環(huán)腫瘤細胞）之間的關(guān)系，以開發(fā)用于患者選擇和監(jiān)測的工具。另外，進一步了解抗PDL1免疫治療的耐藥機制，探索可能預(yù)測阿替利珠單抗療效的基因組和免疫標記物，用以指導未來的臨床試驗設(shè)計。

 

 

 

6、抗體偶聯(lián)藥物（5項）

 

抗體偶聯(lián)藥物即ADC，由單克隆抗體+化療藥物偶聯(lián)而成。ADC就像“戰(zhàn)略核導彈”，由導彈體（抗體）正確制導，到達目標后核彈頭（化療藥）定點爆破，從而對腫瘤細胞實現(xiàn)“正確打擊”。上述臨床試驗中ADC分別為：Cofetuzumab pelidotin、Telisotuzumab Vedotin(ABBV-399)、U3-1402、Ds-1062a。

 

 

 

①Cofetuzumab pelidotin。這是一項探索Cofetuzumab pelidotin在ptk7表達的反復(fù)性非小細胞肺癌患者中有效性和安全性的研究。cofetuzumab pelidotin的結(jié)構(gòu)中包含與auristatin有效負載連接的靶向PTK7的抗體。PTK7在許多共同的人類惡性腫瘤中存在高表達，包括結(jié)腸癌、肺癌、胃癌等。在一項針對晚期實體瘤患者的1期研究（NCT02222922）中，卵巢癌患者的ORR為27％（n=44），非小細胞肺癌患者為16％（n=25），三陰乳腺癌的患者為21％（n=29）。

 

 

 

②Telisotuzumab Vedotin(ABBV-399，Teliso-V)。這項Ⅱ期研究探索ABBV-399在經(jīng)治的c-Met+非小細胞肺癌中的應(yīng)用。這是一種抗c-Met單克隆抗體ABT-700和單甲基auristatin E的抗體-藥物偶聯(lián)物。Ⅰ期臨床招募了48名患者（中位年齡，65歲；35.4％非小細胞肺癌；之前治療的中位線程數(shù)為4種）。在接受Teliso-V 2.4至3.0mg/kg治療的16例c-Met陽性非小細胞肺癌患者中，3例（18.8％; 95％CI，4.1％～45.7％）達到部分緩解（中位反應(yīng)持續(xù)時間4.8個月，中位無進展生存期5.7個月；95％CI，1.2～15.4個月）。結(jié)果顯示，Teliso-V單一療法有良好的安全性和耐受性，并且在c-Met陽性非小細胞肺癌患者中具有令人鼓舞的抗腫瘤活性。

 

 

 

③U3-1402。U3-1402是日本先進三共制藥研發(fā)的靶向HER3的ADC型藥物。這項Ⅰ期研究探索U3-1402在轉(zhuǎn)移性或不可手術(shù)的非小細胞肺癌中的治療，允許符合條件的ALK陽性患者入組到劑量擴展實驗的EGFR野生型亞組。個人認為ALK陽性患者基本不用考慮，因為該藥從藥物設(shè)計和目前研究結(jié)果看主要靶向EGFR。

 

 

 

2019 WCLC更新了這項臨床研究的結(jié)果，顯示U3-1402能全面對抗各種類型的EGFR-TKI耐藥，疾病控制率接近100%，且對EGFR-TKI不同耐藥機制的患者都有效，如常見的C797S、T790M、HER2和CDK4擴增都能得到控制。

 

 

 

④DS-1062。兩項研究探索Ds-1062a用于經(jīng)TKI和鉑類化療后進展的晚期或轉(zhuǎn)移性驅(qū)動基因陽性的非小細胞肺癌。Ds-1062a是先進三共開發(fā)的一款靶向TROP2分子的ADC藥物。DS-1062=抗TROP2人源化單抗+DXd(拓撲異構(gòu)酶I抑制劑)。從目前數(shù)據(jù)加上抗腫瘤的廣譜性，展示出良好的臨床前景。

 

 

 

TROP2（滋養(yǎng)層細胞表面抗原2）是一種跨膜糖蛋白，研究發(fā)現(xiàn)在肺腺癌中高表達率達到64%，鱗癌中高達75%，而且與腫瘤的侵襲性強和生存期短相關(guān)。理論上，針對該機制的藥物療效與基因分型無關(guān)，這使得TROP2成為一個理想的治療靶點。借助DXd ADC專利技術(shù)可以靈活地調(diào)整藥物與抗體的比率DAR（即每個抗體上能夠搭載DXd分子的數(shù)目），DS-1062的DAR=4，兼顧了療效與安全性。

 

 

 

2020年WCLC年會更新了DS-1062的Ⅰ期研究結(jié)果（nct03401385）。175例晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌接受了DS-1062單藥三種劑量水平的治療，大多數(shù)患者先前接受過3種或更多種治療方案，包括TKI（17%）、鉑類化療（94%）或免疫治療（84%）。

 

 

 

截止到2020年9月4日，結(jié)果顯示：4mg/kg劑量組：ORR23%，DCR73%，PFS4.3個月。6mg/kg劑量組：ORR21%，DCR67%，PFS8.2個月。8mg/kg劑量組：ORR25%，DCR80%，PFS5.4個月。

 

 

 

主要不良反應(yīng)有惡心、口腔炎、脫發(fā)、乏力、咳嗽等。14例（8%）患者發(fā)生間質(zhì)性肺炎，3級以上口腔炎和黏膜炎癥發(fā)生比例：4mg/kg劑量組，0%，0%；6mg/kg劑量組，2%，2%；8mg/kg劑量組，3%，5%。沒有發(fā)現(xiàn)DS-1062的臨床療效與TROP-2表達水平有直接相關(guān)。

 

 

 

7、旁路抑制劑單藥治療（3項） 

 

均為SHP2（非受體型酪氨酸磷酸酶-2）抑制劑，分別是：RMC-4630單藥、JAB-3068、TNO155單藥或聯(lián)合egf816（nazartinib）。

 

 

 

SHP2是細胞中RAS/MAPK通路的重要信號調(diào)節(jié)分子。許多致癌的基因突變都依賴SHP2的活性來促進腫瘤生長，同時SHP2還是控制細胞因子產(chǎn)生及免疫細胞反應(yīng)的重要調(diào)控因子。靶向抑制SHP2可雙管齊下，既減緩癌細胞生長，同時也調(diào)節(jié)免疫功能以激活其抗腫瘤作用。

 

 

 

①RMC-4630。這項研究探索對晚期反復(fù)或難治性實體瘤患者口服RMC-4630單藥治療，這些實體瘤具有導致RAS-MAPK通路過度激活的特定突變/重排。

 

 

 

在2020年國際肺癌會議AACR-IASLC上報告了RMC-4630治療KRAS突變的非小細胞肺癌Ⅰ期臨床結(jié)果。試驗共入組63例之前接受過標準治療的晚期實體瘤患者，肺癌共有18例患者可評估。結(jié)果顯示，接受RMC-4630治療的KRAS突變肺癌患者的疾病控制率（DCR）為67%，KRAS G12C突變肺癌患者的DCR為75%。

 

 

 

②JAB-3068。這項研究旨在評估JAB-3068在晚期實體瘤成年患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和抗腫瘤活性的初步證據(jù)。JAB-3068是我國加科思公司先進個自主開發(fā)，也是全球第二個獲得FDA批準進入臨床開發(fā)的高效和高選擇性SHP2抑制劑。

 

 

 

③TNO155。這是一項TNO155單藥和聯(lián)合egf816(nazartinib)在成人腫瘤患者的安全性和耐受性的研究。主要納入晚期EGFR突變非小細胞肺癌、KRAS G12突變非小細胞肺癌、食管鱗狀細胞癌（SCC）、頭頸部SCC、黑色素瘤，但不排除在標準治療后進展，或目前沒有有效的標準治療的ALK陽性患者。Nazartinib是諾華公司研發(fā)的第三代小分子口服EGFR不可逆抑制劑，目前處于Ⅱ期臨床試驗中。類似于AZD9291，Nazartinib也是氨基嘧啶結(jié)構(gòu)，共價結(jié)合于EGFR催化域ATP結(jié)合位點邊緣的C797，對T790M突變有很強抑制活性。

 

 

 

8、免疫治療

 

目前，癌癥免疫療法是第四種賊常見的癌癥療法，僅次于傳統(tǒng)手術(shù)、放療和化療（包括分子靶向藥物）。分為四大類：免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1抗體，CTLA-4抗體等）、腫瘤疫苗、非特異性免疫調(diào)節(jié)劑以及過繼性免疫細胞治療。

 

 

 

過繼性免疫細胞（也稱為細胞免疫）治療，與傳統(tǒng)療法有很大的不同，使用自己的細胞沒有明顯副作用，可以與手術(shù)、放療和化療相結(jié)合。賊近，研究人員還發(fā)現(xiàn)這些傳統(tǒng)治療手段的效果在很大程度上取決于患者自身的免疫狀態(tài)，而預(yù)期免疫細胞治療也會增強這三種治療的效果，因而大大提高癌癥患者的生存率。

 

 

 

PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑，如Pembrolizumab（K藥）、Nivolumeb（O藥）、T藥等是目前研究較為廣泛的一類免疫治療。研究認為，相比其他驅(qū)動基因突變，ALK陽性患者從免疫治療中獲益較少。2020年CSCO指南表明，EGFR/ALK陽性的患者，盡管PD-L1表達水平可能較高，但單藥免疫治療療效不佳。NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南2021.3版還增加了關(guān)于PD-1/PD-L1抑制劑治療的禁忌癥，其中包括ALK重排等預(yù)測無法獲益的癌基因。

 

 

 

因此，免疫治療的聯(lián)合是目前探索的方向。從上述研究設(shè)計可以看到，PD-1/PD-L1抗體常常與化療、抗血管生成藥物相聯(lián)合以達到增效的目的，另外，與細胞療法的雙免疫治療也是研究的熱點。從機制上，細胞療法如嵌合抗原受體T細胞技術(shù)(CAR-T)以及T細胞受體(TCR)嵌合型T細胞(TCR-T)、TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞）等是把腫瘤的特征“告訴免疫細胞”，讓它們?nèi)ザㄎ荒[瘤并造成殺傷；免疫檢查點抑制劑是“解除”腫瘤對免疫的耐受/屏蔽作用，讓免疫細胞重新認識腫瘤細胞，而對腫瘤產(chǎn)生攻擊。聯(lián)合治療可能發(fā)揮更大的作用。

 

 

 

（1）免疫聯(lián)合（6項）。聯(lián)合方式分別為：K藥聯(lián)合溶瘤病毒Voyager-V1、K藥聯(lián)合GRN-1201、O藥/K藥聯(lián)合CIMAvax、IMC-C103C單藥/聯(lián)合T藥、特異性自體T細胞單藥或聯(lián)合K藥、重組EphB4-HSA融合蛋白聯(lián)合K藥。

 

 

 

①K藥聯(lián)合溶瘤病毒Voyager-V1。這是一項K藥聯(lián)合VSV-IFN8-NIS治療難治性非小細胞肺癌的Ⅰ期研究。溶瘤病毒是一種癌癥免疫治療方法，它利用天然的或是經(jīng)過基因修飾的病毒制成，這類病毒可以在腫瘤細胞內(nèi)選擇性地復(fù)制，并殺死癌癥細胞，而不傷害正常組織。Voyager-V1是基于Vyriad公司溶瘤水皰性口腔病毒和溶瘤麻疹病毒平臺開發(fā)的主要候選藥物，臨床前研究顯示其能夠在癌細胞中引起炎癥免疫反應(yīng)。

 

 

 

②K藥聯(lián)合GRN-1201。這是一項探索GRN-1201/sargramostim聯(lián)合K藥治療PD-L1+轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的Ⅱ期研究。允許納入在FDA批準的標準治療后病情進展的EGFR或ALK陽性患者。GRN-1201是一種基于肽的癌癥疫苗。Sargramostim又名粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子，有助于刺激免疫系統(tǒng)，增強對腫瘤細胞的反應(yīng)。

 

 

 

③O藥/K藥聯(lián)合CIMAvax。這項I/II期研究探索重組人EGF-rP64K/montanide ISA 51疫苗（CIMAvax）和免疫抑制劑聯(lián)合的賊佳劑量和副作用，并觀察在非小細胞肺癌或轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌患者的療效。

 

 

 

CIMAvax也稱古巴疫苗，是一種治療型疫苗，其作用機理通過注射抗EGF的特殊抗體，減弱EGF與癌細胞表面受體的結(jié)合而阻止癌細胞磷酸化進程，細胞內(nèi)鏈條被抑制和阻斷。而EGFR未被激活，就阻止了細胞內(nèi)信號傳輸，癌細胞內(nèi)部功能被抑制，阻止其繁殖。弱化癌細胞新生血管機制，而增強癌細胞的凋亡速度。簡言之，CIMAvax疫苗可能有助于減緩和阻止腫瘤生長，幫助患者穩(wěn)定病情，增長存活時間。聯(lián)合O藥或K藥可能有更好的效果。

 

 

 

④IMC-C103C單藥/聯(lián)合T藥。該研究探討IMC-C103C（T細胞重定向劑）單藥/聯(lián)合T藥治療HLA-A*0201陽性的晚期MAGE-A4陽性癌癥。IMC-C103C是Immunocore公司利用其獨特技術(shù)平臺研發(fā)的一種針對癌癥的T細胞受體藥物，是一款靶向黑色素瘤相關(guān)抗原A4（MAGE-A4）的ImmTAC分子。它由親和增強的T細胞受體和一種靶向CD3的抗體片段兩部分組成，一端可以識別已經(jīng)確認的抗原，另一端可以激活T細胞表面的CD3受體，這樣，ImmTAC就架起了癌癥細胞和T細胞之間的一座橋梁，形成免疫突觸，從而高效、特異性地激活T細胞殺傷腫瘤細胞。

 

 

 

⑤自體T細胞單藥或聯(lián)合K藥。這是一項特異性自體T細胞（GSK33777794）單藥或聯(lián)合K藥治療NY-ESO-1/LAGE-1a陽性晚期非小細胞肺癌的Ⅱ期研究。Adaptimmune公司開發(fā)的NY-ESO靶向T細胞療法已經(jīng)獲得了FDA授予的孤兒藥資格，適應(yīng)癥為軟組織肉瘤。NY-ESO-1和LAGE-1a抗原是在多種腫瘤類型中存在的腫瘤相關(guān)蛋白，被認為是能夠用于腫瘤免疫治療的理想靶抗原。研究人員認為，這種自體基因修飾T細胞（GSK33777794）有望用于治療具有一定HLA-A表達的NY-ESO-1/LAGE-1a陽性腫瘤。K藥與GSK33777794聯(lián)合使用可能進一步改善療效。

 

 

 

⑥重組EphB4-HSA融合蛋白聯(lián)合K藥。這是一項關(guān)于重組EphB4-HSA融合蛋白聯(lián)合K藥在轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌或反復(fù)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細胞癌的Ⅱ期研究。重組EphB4-HSA融合蛋白可能通過阻斷某些細胞生長所需的酶來阻止腫瘤細胞的生長。K藥可能干擾癌細胞的生長和轉(zhuǎn)移能力。兩藥聯(lián)合治療有可能增效。

 

 

 

（2）免疫單藥治療（2項）。分別為GEN-011自體過繼細胞治療和AST-VAC2疫苗。

 

 

 

①GEN-011自體過繼細胞治療。GEN-011是Genocea公司正在開發(fā)的一種用于治療成人晚期實體瘤的研究性、個性化的新抗原過繼性細胞免疫療法。Genocea開發(fā)的專有工具，稱為ATLAS™平臺可用于鑒定出與特異性突變對應(yīng)的新生抗原，并利用這些抗原刺激患者自身的免疫細胞，然后篩選出對這些抗原產(chǎn)生反應(yīng)的T細胞，并排除抑制性多肽的存在，賊后擴增這些自體T細胞回輸給患者，以達到對腫瘤細胞的殺傷作用。

 

 

 

GEN-011與TIL療法或TCR療法相比，具有以下優(yōu)勢：

 

（a）可能存在較高的免疫原性和療效；

 

（b）不包括抑制性多肽成分；

 

（c）包括多個抗原特異性T細胞，可擴大抗腫瘤作用并減輕腫瘤逃逸風險；

 

（d）使用非工程自體細胞可以提高安全性、加速生產(chǎn)速度同時降低成本。

 

 

 

②AST-VAC2疫苗。這是一項針對非小細胞肺癌患者的AST-VAC2疫苗的研究(針對hTERT蛋白的免疫治療)。AST-VAC2是Asterias公司開發(fā)的一種同種異體樹突狀細胞腫瘤疫苗。樹突狀細胞在免疫系統(tǒng)中的功能是將抗原遞呈給淋巴細胞，從而激活淋巴細胞的免疫反應(yīng)。hTERT蛋白在大多數(shù)癌癥（包括造血組織和實體腫瘤）廣泛表達，在延長腫瘤細胞的生存期方面有重要作用。研究顯示，hTERT具有免疫原性，被認為是可以用于激發(fā)抗腫瘤免疫的通用腫瘤相關(guān)抗原。因此，AST-VAC2疫苗具有廣譜性的潛質(zhì)，可能用于多種類型癌癥的治療。

 

 

 

除了以上臨床試驗透露出的信息，在ALK陽性患者的免疫治療方面，經(jīng)臨床前和臨床研究，目前研究人員在ALK抑制劑聯(lián)合PD-1/PD-L1抗體［如：洛拉替尼/Avelumab(NCT02584634)、阿來替尼/T藥(NCT02013219)］、ALK新抗原和ALK疫苗、針對ALK的CAR-T細胞治療等方面也已經(jīng)取得了一些進展（詳見將于近期發(fā)表的《ALK陽性相關(guān)癌癥的免疫治療進展》一文），可以預(yù)見的是，這些前沿的研究將逐步轉(zhuǎn)化為臨床。

 

 

 

總結(jié)和展望

 

 

 

ALK陽性非小細胞肺癌耐藥機制的復(fù)雜性常常導致現(xiàn)有靶點抑制劑的失效，使得疾病出現(xiàn)進展，因而以指南、專家共識為基礎(chǔ)，將正確治療（如針對耐藥機制、耐藥突變給予治療，研發(fā)靶向腫瘤細胞的ADC等藥物，及適合ALK陽性患者的免疫治療等）和聯(lián)合治療（如聯(lián)合旁路抑制劑、抗血管生成藥物、以傳統(tǒng)化療為基礎(chǔ)的聯(lián)合等）相結(jié)合、不斷研發(fā)新一代ALK抑制劑、合理安排用藥方案、適時采取局部治療等策略以延緩耐藥的產(chǎn)生顯得十分重要。以上針對ALK陽性癌癥二線及后線治療的一系列臨床研究體現(xiàn)了在腫瘤專業(yè)領(lǐng)域綜合治療、全程管理的理念和方向。

 

 

 

2021年是值得期待的一年，除了以上臨床試驗的進一步推進，以下可能是新的熱點：

 

 

 

1、ALK新一代靶向藥TPX-0131。Turning Point Therapeutics公司將在今年先進季度提交該藥的新藥臨床申請。TPX-0131可抑制包括洛拉替尼在內(nèi)的多種ALK-TKI引起的耐藥突變，經(jīng)臨床前研究顯示，TPX-0131對臨床上多種難治性復(fù)合突變（G1202R+L1196M、G1202R+L1198F、G1202R+C1156Y、L1196M+L1198F）和G1202R單一突變均具有明確的抗腫瘤活性，有望作為ALK-TKI的4代藥研發(fā)。

 

 

 

2、ALK相關(guān)免疫研究進一步深入。如：ALK新抗原、ALK疫苗等。

 

 

 

3、聯(lián)合治療開拓新的模式。據(jù)悉，中國科學院腫瘤醫(yī)院將在今年開展西達本胺(去乙?；敢种苿?聯(lián)合信迪利單抗(PD-1抑制劑)治療晚期難治性非小細胞肺癌的前瞻性、多隊列Ib/II期臨床研究，其中一個隊列將納入在標準靶向治療進展后（既往未接受化療或免疫治療）的ALK陽性患者。

 

 

 

“道阻且長，行則將至。行而不輟，未來可期”，衷心希望ALK臨床試驗取得成功，更多新藥、新的治療方法能造福廣大患者。

 

 

 

參考文獻

 

[1] DOI:10.1016/j.jtho.2016.03.012

 

[2] DOI:10.1056/NEJMoa1006448

 

[3] DOI:10.1016/S0140-6736(16)00004-0

 

[4] DOI:10.1097/JTO.0000000000000361

 

[5] https://doi.org/10.1016/j.ccm.2019.10.001

 

[6] 《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》

 

[7] DOI:10.1200/JCO.2018.78.7697.

 

[8] Yu-H et al.Abstract #MA21.06，WCLC2019

 

[9] OA03.03-Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd;DS-1062),a TROP2 ADC,in Patients With Advanced 非小細胞肺癌:Updated Results of TROPION-PanTumor01 Phase 1 Study

 

[10] https://www.aacr.org/meeting/aacr-annual-meeting-2020/

 

aacr-virtual-annual-meeting-ii/

 

[11] https://clinicaltrials.gov/ct2/home

 

[12] https://www.anzctr.org.au/Default.aspx

 

[13] DOI:10.1038/s41598-019-55376-4

 

[14] DOI:10.1158/1078-0432.CCR-19-1104

 

[15] DOI:10.1016/j.jtho.2020.01.001

 

[16] DOI:10.1158/1541-7786. MCR-18-0325

 

[17] DOI:10.1158/1078-0432.CCR-19-3906

 

[18] 2020年《CSCO非小細胞肺癌診療指南》

 

[19] 2021.3版《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南》

 

[20] DOI:10.1038/nature22991

 

[21] DOI:10.1038/nm1769

 

[22] DOI:10.1158/2326-6066.CIR-15-0089

 

[23] DOI:10.1158/2326-6066.IMM2016-A021 ????