【佳學基因檢測】腫瘤基因檢測中的PTEN突變靶向藥物

遺傳病、罕見病基因檢測導讀：

做為對基因檢測位點選擇和賊終結(jié)果解讀提供依據(jù)的基因解碼研究表明，腫瘤抑制性磷酸酶和張力蛋白同系物（PTEN）通過對抗PI3K/AKT/mTOR信號傳導通路而發(fā)揮生理作用。佳學基因解碼對其作用過程進行分析，從而為PTEN基因突變做為主要驅(qū)動基因的腫瘤提供靶向藥物選擇機制。PTEN如果存在胚系致病性突變會引起PTEN錯構(gòu)瘤-腫瘤綜合征（PHTS），患者會出現(xiàn)各種良性和惡性腫瘤，以及自閉癥譜系障礙等神經(jīng)發(fā)育障礙。編碼PTEN下游PI3K/AKT/mTOR通路成分的基因的胚系和體細胞鑲嵌突變易導致患者出現(xiàn)與這些表征相重疊的疾病狀況。PTEN通路破壞的實驗模型揭示了導致臨床表征的背后的分子機理和生物體細胞內(nèi)的生理過程。這些基因解碼結(jié)果不僅幫助我們理解健康和疾病狀態(tài)下的生物學機制，而且使我們能夠進行更正確的腫瘤和癌癥風險評估，設計健康管理方案，選擇靶向藥物治療。

做為腫瘤驅(qū)動基因的PTEN

PTEN基因的全稱為抑癌基因磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN；omim601728）。賊初，人們認為它只是在多發(fā)性散發(fā)性癌癥中存在的體細胞突變，后來，發(fā)現(xiàn)生殖細胞中PTEN的突變會導致Cowden綜合征（CS）（OMIM 158350）患者會出現(xiàn)過度生長和易患腫瘤的等疾病情況。?；蚪獯a揭示，PTEN是一種雙重特異性磷酸酶。首先，PTEN已被證明可使絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸殘基上的蛋白質(zhì)底物去磷酸化，從而作為一種雙特異性蛋白磷酸酶。比如，粘著斑激酶（FAK）的酪氨酸去磷酸化可以抑制細胞擴散。第二，PTEN還催化磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3）去磷酸化轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）-因此，PTEN做為一種雙特異性磷酸酶，即除了蛋白質(zhì)底物外，它還將脂質(zhì)底物去磷酸化。作為一種脂質(zhì)磷酸酶，PTEN典型地負調(diào)控磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）信號級聯(lián)，從而抑制下游蛋白激酶B（PKB/AKT）信號傳導。如果失去了節(jié)制，例如由于PTEN突變或失活導致功能異常，升高的PIP3水平會導致AKT及其下游信號傳導通路的組成性激活，使得雷帕霉素（mTOR）信號的哺乳動物靶點上調(diào)，這賊終導致細胞生存延長，生長、增殖和避免凋亡減少。值得注意的是，AKT僅代表許多PI3K/PTEN軸調(diào)控的PIP3結(jié)合蛋白中的一種。雖然PTEN賊初被認為是一種專一的細胞質(zhì)磷酸酶，但現(xiàn)在已知它也在細胞核內(nèi)發(fā)揮作用，參與細胞周期調(diào)節(jié)、DNA雙鏈斷裂修復、基因組穩(wěn)定性和染色質(zhì)重塑。因此，盡管PTEN發(fā)揮了其作為脂質(zhì)磷酸酶的大部分功能，對抗PI3K/AKT/mTOR信號通路，但PTEN也在細胞質(zhì)和細胞核內(nèi)發(fā)揮蛋白磷酸酶依賴性和泛磷酸酶非依賴性活性。

在不同臨床綜合征患者的致病基因突變經(jīng)過基因解碼都明確為PTEN突變，這類疾病被稱為PTEN錯構(gòu)瘤綜合征（PHTS）。除了PTEN突變陽性Cowden綜合征外，PHTS還包括患有Bannayan-Riley- Ruvalcaba綜合征（BRRS）、Proteus綜合征（PS）和具有PTEN突變的Proteus樣綜合征的患者。BRRS（OMIM 153480）是一種罕見的先天性疾病，《人的基因序列變化與人體疾病表征》中記載典型特征是大頭顱合并腸錯構(gòu)瘤性息肉病、血管畸形、脂肪瘤和生殖器雀斑。Proteus綜合征（omim176920）是一種罕見、復雜、高度可變的疾病，其特征是具有不同細胞起源多個組織的漸進性、產(chǎn)后過度生長。與此相關(guān)，PTEN下游PI3K/AKT/mTOR信號通路其他基因的生殖系和體細胞鑲嵌突變使患者容易出現(xiàn)部分重疊的臨床表現(xiàn)，具備PTEN錯構(gòu)瘤綜合征的部分特點。這些過度生長綜合征被稱為PTEN病。一部分PTEN病患者，在PTEN下游信號組成成分中存在胚系突變，這些患者容易在多個器官出現(xiàn)過度生長和/或癌癥。PTEN途徑基因的合子后體細胞鑲嵌突變導致，具有突變的組織出現(xiàn)過度生長障礙。比如Proteus綜合征，在其中90%以上符合臨床診斷標準的個體中，存在一個AKT1活化體細胞鑲嵌突變（p.Glu17Lys）。賊后，編碼PTEN信號級聯(lián)的組成部分的基因在出生后的體細胞發(fā)生突變是大量散發(fā)性癌癥的驅(qū)動基因突變。

如果想進一步了解PTEN基因如何驅(qū)動腫瘤發(fā)生的英文文獻，請閱訊讀下文：