【佳學(xué)基因檢測(cè)】如何使用基因檢測(cè)更好地使用靶向藥物：貝伐單抗誘導(dǎo)的高血壓

貝伐單抗（Avastin®，Genentech/Roche）是一種血管生成抑制劑，在美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌、反復(fù)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、晚期宮頸癌和鉑耐藥卵巢癌患者。在歐盟和其他非美國(guó)國(guó)家，貝伐單抗也被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，并在2008年至2011年間在美國(guó)被批準(zhǔn)用于此適應(yīng)癥。貝伐單單抗通常每2或3周靜脈注射5-15毫克/千克（Genentech，Inc.，2016）。在已批準(zhǔn)適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)化療方案中添加貝伐單抗可顯著提高總生存率（OS）、無進(jìn)展生存率（PFS）和/或總見效率。 貝伐單抗是一種重組人源化單克隆免疫球蛋白（Ig）G1抗體，與人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-a（VEGF）的所有亞型和生物活性蛋白水解片段結(jié)合，對(duì)正常血管生成和腫瘤血管生成都至關(guān)重要。該抗體在六個(gè)互補(bǔ)決定區(qū)中包含具有誘變小鼠對(duì)應(yīng)物殘基的人類框架區(qū)。貝伐單抗通過中和VEGF，阻止內(nèi)皮細(xì)胞上VEGF酪氨酸激酶受體VEGFR1和VEGFR2的激活。貝伐單抗的抗腫瘤作用主要?dú)w因于抑制VEGFR2介導(dǎo)的血管生成，減緩新血管的生長(zhǎng)，有效切斷腫瘤的氧氣和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)。抑制VEGF信號(hào)還通過降低腫瘤間質(zhì)液壓力和減少無功能腫瘤血管的數(shù)量來改善細(xì)胞毒性藥物的釋放。

貝伐單抗賊嚴(yán)重的不良反應(yīng)是胃腸道穿孔、手術(shù)和傷口愈合并發(fā)癥以及出血（Genentech，Inc.，2016）。其他常見的主要藥物不良反應(yīng)包括血栓栓塞、蛋白尿和高血壓（HTN）。高血壓（HTN）是動(dòng)脈血壓（BP）持續(xù)升高，通常無癥狀，但未經(jīng)管理的高血壓（HTN）可導(dǎo)致心血管并發(fā)癥。貝伐單抗也報(bào)告了的伴有腦病的高血壓危象和蛛網(wǎng)膜下腔出血。

為了通過基因檢測(cè)更好的使用腫瘤靶向藥物貝伐單抗，佳學(xué)基因靶向藥物基因解碼總結(jié)了貝伐單抗誘導(dǎo)的HTN的臨床表現(xiàn)，并概述了通過藥理學(xué)和遺傳學(xué)方法發(fā)現(xiàn)的這種毒性的擬議機(jī)制和生物標(biāo)記物。

貝伐單抗誘導(dǎo)的高血壓（HTN）通常按國(guó)家癌癥研究所的不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）（國(guó)家癌癥研究院，2010）定義的1-5分進(jìn)行評(píng)估，3-4級(jí)被視為高級(jí)別高血壓（HTN）。值得注意的是，1-4級(jí)高血壓的定義隨著CTCAE的每個(gè)版本而變化，在比較不同時(shí)期的發(fā)病率和生物標(biāo)志物基因檢測(cè)位點(diǎn)研究時(shí)需要考慮。在接受貝伐單抗治療的患者中，高達(dá)36%的患者出現(xiàn)了各種程度的高血壓（HTN）。據(jù)佳學(xué)基因腫瘤850正確用藥基因解碼，重度高血壓（HTN）的發(fā)病率為1.8%至22%，高達(dá)1%的事件為4級(jí)（歐洲藥物管理局，2017）。在對(duì)20項(xiàng)II期和III期臨床試驗(yàn)的薈萃分析中，貝伐單抗被報(bào)告將高等級(jí)HTN的風(fēng)險(xiǎn)增加5.28倍。乳腺癌和結(jié)直腸癌以及多種適應(yīng)癥試驗(yàn)的其他大數(shù)據(jù)析也報(bào)告了類似的結(jié)果。

接受貝伐單抗后血壓升高的時(shí)間各不相同，但在先進(jìn)個(gè)治療周期內(nèi)經(jīng)常觀察到。毒性似乎是劑量依賴性的，據(jù)報(bào)道，接受高劑量治療的患者的各級(jí)高血壓（HTN）風(fēng)險(xiǎn)增加了7.5倍(≥ 與接受低劑量（<10 mg/kg）貝伐單抗的患者相比，10 mg/千克）貝伐單的患者增加了3倍。在同大數(shù)據(jù)分析中，8.7%的低劑量患者和16.0%的高劑量患者出現(xiàn)3級(jí)高血壓（HTN）。高血壓（HTN）的發(fā)展也與貝伐單抗的累積劑量有關(guān)，而其他研究表明沒有劑量效應(yīng)。無論如何，在低劑量下仍能持續(xù)觀察到高級(jí)別高血壓（HTN）。

高血壓（HTN）在使用其他VEGF途徑抑制劑治療期間也會(huì)發(fā)生，包括結(jié)合VEGF的可溶性誘騙受體aflibercept和小分子VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI），如舒尼替尼、索拉非尼、帕佐帕尼、阿西替尼、雷戈拉非尼和西地拉尼。在使用VEGFR TKIs治療期間，所有級(jí)別的高血壓（HTN）的發(fā)生率在15%到67%之間，在使用更有效的抑制劑（如阿昔替尼、雷戈拉非尼和塞地拉尼）治療期間觀察到更高的發(fā)生率，其中3-4級(jí)HTN的發(fā)病率高達(dá)43%。效力和高血壓（HTN）發(fā)生率的相關(guān)性表明高血壓（HTN）主要是VEGF抑制的靶向效應(yīng)。

VEGF抑制劑誘導(dǎo)的高血壓（HTN）的基線臨床風(fēng)險(xiǎn)因素尚未確定，但先前存在的高血壓（HTN）一直被證明與治療相關(guān)高血壓（HTN）的發(fā)展直接相關(guān)。年齡(≥ 60歲）和體重指數(shù)(≥ 25）也與抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療誘導(dǎo)的血壓升高有關(guān)。其他風(fēng)險(xiǎn)因素可能包括糖尿病或空腹血糖水平高、心血管疾病既往史或家族史、血脂異常、腎病、亞臨床器官損害和吸煙。腫瘤類型也有一定作用，據(jù)報(bào)道，腎細(xì)胞癌和乳腺癌患者中貝伐單抗誘發(fā)高血壓（HTN）的風(fēng)險(xiǎn)賊高。

建議所有接受貝伐單抗治療的患者每?jī)傻饺苓M(jìn)行一次血壓監(jiān)測(cè)。建議出現(xiàn)高血壓（HTN）或血壓較基線顯著升高的患者開始降壓治療，對(duì)當(dāng)前的降壓治療進(jìn)行滴定以更好地控制，或添加其他藥物。研究表明，即使在危及生命的腦病病例中，早期開始抗高血壓治療也可以減少并發(fā)癥，并在繼續(xù)貝伐單抗治療的同時(shí)預(yù)防或減少高血壓（HTN）。貝伐單抗在無法控制的重度高血壓（HTN）患者中暫時(shí)停用，在出現(xiàn)高血壓危象或高血壓腦病時(shí)停用，不建議減少劑量（Genentech，Inc.，2016）。停用貝伐單抗后，血壓通常會(huì)恢復(fù)到治療前水平（Maitland等人，2010年）。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑、β受體阻斷劑和鈣通道阻斷劑均常用于治療血管生成抑制劑誘導(dǎo)的高血壓（HTN）。沒有任何特定的抗高血壓藥物能夠更好地控制貝伐單抗誘導(dǎo)的高血壓（HTN），盡管有不同類別的藥物被提議或建議作為一線治療，主要用于其他相關(guān)作用。例如，建議使用ACE抑制劑治療蛋白尿（也由貝伐單抗引起），同時(shí)注意不要使用鈣通道阻滯劑硝苯地平，硝苯地平已被證明可誘導(dǎo)VEGF分泌。也有報(bào)道稱，有效口服硝酸鹽可以成功地將對(duì)ACE抑制劑和鈣通道阻滯劑聯(lián)合治療無效的高血壓（HTN）患者的血壓恢復(fù)到基線水平。

基因檢測(cè)如何指導(dǎo)降低腫瘤靶向藥物貝伐單抗的副作用

靶向藥物用藥指導(dǎo)基因解碼的研究表明，VEGFA、KDR、SV2C和FIP200中的單核苷酸多態(tài)性與貝伐單抗誘導(dǎo)的高血壓（HTN）的發(fā)生率顯著相關(guān)，EGLN3、EGF和WNK1中的單氨酸多態(tài)性與毒性適度相關(guān)。然而，其中一些研究結(jié)果的作用方向不一致，并且沒有在多個(gè)研究中一致地復(fù)制相關(guān)性，也沒有用機(jī)制研究驗(yàn)證相關(guān)性。早期的CTCAE HTN 3級(jí)標(biāo)準(zhǔn)閾值較低，主要依賴于主觀解釋，這可能導(dǎo)致使用CTCAE等級(jí)作為表型的研究中出現(xiàn)不同的病例定義和虛假關(guān)聯(lián)。鑒于原發(fā)性高血壓（HTN）的復(fù)雜性，導(dǎo)致貝伐單抗誘導(dǎo)的HTN的遺傳結(jié)構(gòu)也可能是多基因的。因此，進(jìn)一步的藥物遺傳學(xué)研究，理想情況下具有更定量、標(biāo)準(zhǔn)化的表型，有必要在其他隊(duì)列中進(jìn)行，以擴(kuò)展這些現(xiàn)有發(fā)現(xiàn)。可能需要跨多個(gè)研究進(jìn)行薈萃分析，以克服大多數(shù)臨床研究人群固有的樣本量限制。所有臨床風(fēng)險(xiǎn)因素和報(bào)告的風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)對(duì)貝伐單抗誘導(dǎo)的高血壓（HTN）的聚集效應(yīng)和相互作用也應(yīng)在更大的人群中進(jìn)行檢查。賊后，有必要進(jìn)行功能研究，為貝伐單抗誘導(dǎo)HTN的機(jī)制中任何相關(guān)變體的參與提供證據(jù)?；驒z測(cè)將使靶向藥物的效果更好，副作用更好的得到控制