【佳學(xué)基因檢測】恩科拉非尼Encorafenib藥物學(xué)解碼對(duì)基因檢測的要求

Encorafenib 是一種 ATP 競爭性 v-Raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源物 (RAF) 絲氨酸和蘇氨酸激酶抑制劑，選擇性地在 BRAF V600E 突變細(xì)胞中表現(xiàn)出抗增殖作用。在人體中，口服恩科拉非尼具有高生物利用度（約 85%），并且在給藥后達(dá)到賊大觀察吸收濃度 (Tmax) 的中位時(shí)間為兩個(gè)小時(shí)。恩科拉非尼的血漿消除半衰期約為 6?h。 encorafenib 的消除主要通過細(xì)胞色素 P450 (CYP) 酶（CYP3A4、CYP2C19 和 CYP2D6）代謝。反過來，恩科拉非尼作為 CYP 酶誘導(dǎo)劑，導(dǎo)致第 15 天的暴露量與第 1 天相比持續(xù)減少 30-60%。已鑒定出約 20 種不同的恩科拉非尼代謝物，并在尿液和糞便中等量排泄。大約只有 2% 和 5% 被吸收的恩科拉非尼分別以原形從尿液和糞便中排出。食物攝入會(huì)延緩恩科拉非尼的吸收，但不會(huì)改變整體藥物暴露量。因此，無論食物消耗如何，都允許攝入恩科拉非尼膠囊。

與 dabrafenib 和曲美替尼相比，encorafenib 在無細(xì)胞生化試驗(yàn)中對(duì)野生型 BRAF、V600E 突變體 BRAF 和 v-Raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源物 C 顯示出相似的半數(shù)賊大抑制濃度 (IC50) 。達(dá)拉非尼和曲美替尼具有較低的 IC50，尤其是對(duì)于野生型 BRAF 蛋白，這可能與矛盾的 MAP 激酶 (MAPK) 通路激活有關(guān)。此外，encorafenib 的特征在于 V600E 突變體 BRAF 的解離半衰期（T1/2-diss）顯著增加超過 30?h，而 dabrafenib 和 vemurafenib 報(bào)道的解離半衰期分別為 2 和 0.5?h。在 A375 黑色素瘤細(xì)胞的洗脫實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了長 T1/2-diss，與已獲得的 BRAFi 相比，恩科拉非尼對(duì)作用靶點(diǎn)的抑制效果延長，藥物效用增加。通過測量 MEK 磷酸化可以比較恩科拉非尼和威羅非尼 BRAFi 用藥后的藥物靶點(diǎn)抑制作用。恩科拉非尼效力的增加導(dǎo)致 IC50 值為在大多數(shù)黑色素瘤細(xì)胞系中為 40?nmol/l 或更低，而更高濃度的 dabrafenib (<100?nmol/l)，尤其是威羅非尼 (<1?μmol/l) 是抑制大多數(shù)細(xì)胞系的增殖所必需的。除了高效，恩科拉非尼也是一種非常特異的 RAF 抑制劑，這已經(jīng)在一個(gè)由99種激酶組成的測試體系中描述了其激酶抑制譜。除了 V600 突變和野生型 BRAF 蛋白外，encorafenib 還表現(xiàn)出對(duì) CRAF 的有效抑制作用（IC50?=?8?nmol/l）。只有兩種其他激酶被抑制，IC50 小于 1?μmol/l，即糖原合酶激酶 3 beta 和 c-Jun N-末端激酶 2。相比之下，在一組由270 種激酶組成的測試體系中達(dá)拉非尼對(duì) BRAF 和 CRAF 以外的七種激酶具有活性，IC50 小于 100?nm。