【佳學(xué)基因檢測(cè)】HER-2擴(kuò)增陽(yáng)性晚期胃食管結(jié)合部癌患者通過AK104/卡多尼單抗（PD-1/CTLA-4雙特異性）聯(lián)合化療獲得有效緩解
胃癌靶向藥物導(dǎo)讀：
HER-2陽(yáng)性晚期胃食管結(jié)合部癌患者接受PD-1/CTLA-4雙特異性免疫治療聯(lián)合化療，獲得有效緩解。 它為 HER-2 陽(yáng)性患者提供了一種新穎、高度特異性和高效的治療選擇。 當(dāng)曲妥珠單抗不可行時(shí)，它的使用應(yīng)被視為一種新的治療方法。 目前，基因解碼指導(dǎo)下的腫瘤靶向藥物治療正在努力克服這種阻力。
胃癌靶向藥物基因檢測(cè)及其治療共識(shí)性知識(shí)介紹：
HER-2 是晚期胃癌 (G) 或胃食管結(jié)合部 (GEJ) 癌賊突出的治療靶點(diǎn)。 自 2010 年以來(lái)，抗 HER2 抗體曲妥珠單抗聯(lián)合化療已成為 HER-2 陽(yáng)性胃癌 (G) 或胃食管結(jié)合部 (GEJ) 癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。 同時(shí)結(jié)合兩個(gè)不同 HER-2 表位 (KN026) 的新型雙特異性抗體的開發(fā)以及具有旁觀者效應(yīng)的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC，例如 T-DM1 和 DS8201 和 RC48）的使用正在提供新的工具來(lái) 對(duì)抗 HER-2 陽(yáng)性晚期癌癥的異質(zhì)性。 佳學(xué)基因所收集的靶向藥物基因檢測(cè)已經(jīng)證實(shí)，抗 HER-2 效應(yīng)涉及抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，免疫機(jī)制優(yōu)于細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。 免疫療法在抗腫瘤藥物領(lǐng)域發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用，并取得了相當(dāng)大的臨床成功。 在HER-2陰性晚期胃癌治療過程中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（natriculumab/sintilimab）聯(lián)合化療相比單純化療晚期胃癌 (G) 或胃食管結(jié)合部 (GEJ) 癌的一線治療取得了總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展 生存（PFS）的好處。 近期KEYNOTE-811試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果表明，可以更好地了解抗HER-2療法的免疫效應(yīng)，并闡明免疫療法與抗HER2療法聯(lián)合治療的有效性。 FDA 推薦了這種免疫靶向和化療的組合。 目前，沒有排除靶向藥物的治療 HER-2 擴(kuò)增陽(yáng)性的方案。 佳學(xué)基因腫瘤正確用藥基因檢測(cè)850病案集收集了一例免疫檢查點(diǎn)抑制聯(lián)合化療治療患者的病例。
胃癌靶向藥物治療基因檢測(cè)案例介紹
42歲男性，無(wú)明確誘因，2020年7月出現(xiàn)進(jìn)食障礙。進(jìn)食干硬食物癥狀加重，伴左上腹陣發(fā)隱痛，無(wú)胸悶或胸痛，無(wú)惡心 及嘔吐，無(wú)嘔血及黑便，無(wú)發(fā)熱及寒戰(zhàn)等不適。 無(wú)自身免疫病史，無(wú)肺炎、間質(zhì)性肺病，無(wú)慢性阻塞性肺?。–OPD），不量乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV），人類免疫缺陷病毒（HIV）攜帶者，近期未接種疫苗。 2020年8月13日到佳學(xué)基因靶向藥物基因檢測(cè)當(dāng)?shù)睾献麽t(yī)院就診，胃鏡顯示食管下段、賁門、賁門管腔變窄，允許胃鏡通過。 賁門有一個(gè)巨大的潰瘍。 底部的結(jié)核參差不齊，上面覆蓋著泥土苔蘚（圖 1A、B）。 活檢病理：低分化腺癌（圖1C）。 患者于2020年8月17日到佳學(xué)基因合作醫(yī)院進(jìn)一步診治。 頸胸腹盆腔增強(qiáng)CT示：賁門癌累及食管及胃小彎，多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移； 左肺上葉轉(zhuǎn)移； 肝轉(zhuǎn)移（圖 1D-F）。 Eastern Oncology Collaborative Group (EOCG)： 1、患者經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)較差，但作為家庭的經(jīng)濟(jì)支柱，患者及家屬有強(qiáng)烈的治療意愿。
與患者溝通并綜合考慮后，患者要求參加“AK104（PD-1/CTLA-4雙特異性抗體）的開放性研究”。 HER-2 狀態(tài)未知或結(jié)果陰性的患者可納入該組。 他在入學(xué)時(shí)沒有接受 HER-2 和 PD-L1 測(cè)試。 AK104 + mXELOX/q14d 的六個(gè)周期（AK104 6 mg/kg d1+奧沙利鉑 85 mg/m2 d1 + 卡培他濱 1,000 mg/m2 d1–10/Q14d）于 2020 年 8 月 27 日開始。部分反應(yīng) (PR) 通過 CT 評(píng)估 經(jīng)過三個(gè)和六個(gè)周期的治療（原發(fā)灶和肝肺轉(zhuǎn)移灶明顯減少）。 第六個(gè)療程后，患者出現(xiàn)乏力、活動(dòng)后氣喘、心慌、咳嗽、痰多、口干、食欲不振等癥狀。 2020 年 11 月 15 日，進(jìn)行了一般痰細(xì)菌培養(yǎng)和鑒定。 沒有發(fā)現(xiàn)與炎癥相關(guān)的細(xì)菌。 13種呼吸道病原體檢測(cè)：流感嗜血桿菌陽(yáng)性。 PCT：0.10 納克/毫升。 胸部CT：雙肺多發(fā)絮狀、片狀高密度影，間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)（圖2A）。 他賊近沒有感冒，也沒有發(fā)燒的癥狀。 此外，結(jié)合癥狀和附加檢查排除病毒/細(xì)菌性肺炎，考慮免疫性肺炎的可能。 中斷抗腫瘤治療，甲基強(qiáng)的松龍琥珀酸鈉（MPSS）80mg靜脈滴注5天，口服醋酸潑尼松片（減量），患者癥狀明顯改善。 2020年12月28日CT掃描示肺炎好轉(zhuǎn)，肺轉(zhuǎn)移灶持續(xù)PR（圖2B）。
奧沙利鉑 85 mg/m2 d1 + 卡培他濱 1,000 mg/m2 d1-10/Q14d 1 個(gè)周期的周期于 2021 年 1 月 14 日開始。AK104 6 mg/kg d1 + 卡培他濱 1,000 mg/m2 d1-10/Q14d 方案維持治療開始 2021 年 2 月 4 日。在 CT 評(píng)估期間，他的病情在 2021 年 9 月 2 日維持在 PR，肝功能監(jiān)測(cè)：ALT 173.7 U/L 和 AST 148.4 U/L（圖 2C）。 胃癌正確治療團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了保肝治療，并于 2021 年 9 月 3 日復(fù)查肝功能：ALT 189.0 U/L 和 AST 114.8 U/L。 此時(shí)奧沙利鉑已停藥7個(gè)月，因此認(rèn)為肝損傷很可能與免疫有關(guān)。 我們給予MPSS 1mg/kg聯(lián)合保肝利膽治療改善2021年9月14日肝功能檢查：ALT 69.4 U/L，AST 26.5 U/L。 隨后患者在家口服潑尼松治療，定期復(fù)查肝功能恢復(fù)正常。 2021 年 10 月 5 日：ALT 650.4 U/L，AST 499.6 U/L，TBil 35 umol/L，DBil 23.1 umol/L，I-Bil 11.9 umol/L。 結(jié)合患者的癥狀和血液學(xué)檢查結(jié)果，我們?cè)\斷為 3 級(jí)免疫介導(dǎo)性肝炎。 MPSS 2 mg/kg聯(lián)合保肝利膽治療改善免疫性肝炎。 2021 年 10 月 14 日：ALT 153.6 U/L，AST 35.2 U/L。 2021 年 10 月 18 日：ALT 171.3 U/L，AST 41.2 U/L。 考慮到患者的皮質(zhì)類固醇耐藥性，我們通過合并霉酚酸酯對(duì)他們進(jìn)行治療。 2021 年 10 月 25 日：ALT 84.7 U/L↑，AST 18.2 U/L，TBil 17.3 umol/L↑，DBil 7.3 umol/L。 病人現(xiàn)在正在好轉(zhuǎn)。 然而，由于長(zhǎng)期未服藥，該患者被排除在臨床研究之外。 鑒于患者的不良免疫反應(yīng)，也停止了抗腫瘤治療。 患者未接受后續(xù)免疫抗腫瘤治療，免疫相關(guān)肝炎仍間歇發(fā)生，但病情評(píng)價(jià)維持在PR。 2020 年 6 月 10 日，F(xiàn)DG-PET 和胃鏡活檢標(biāo)本證實(shí)了 CR（圖 3A-I）。 腫瘤正確用藥基因檢測(cè)850下一代測(cè)序 (NGS)基因檢測(cè)新穎活檢組織，以在賊近的隨訪中指導(dǎo)后續(xù)治療。 結(jié)果表明TP53、JAK3、JARID2、CDKN2C、GREM1、EMSY、ERBB2突變； 拷貝號(hào) 58.4934 (ERBB2)、15.158 (CCNE1)； 結(jié)構(gòu)變異（ERBB2、CDK12）； 腫瘤突變負(fù)荷 (TMB) = 3.1，微衛(wèi)星穩(wěn)定性 (MSS)（圖 4A）。 免疫組織化學(xué) (IHC)：EBV (−)、PD-L1 CPS = 3、HER-2 (3+)（圖 4B–D）。
腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)的多學(xué)科討論結(jié)果
胃癌是一種異質(zhì)性疾病，HER-2 陽(yáng)性患者對(duì)當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)療法的反應(yīng)各不相同。 造成這種情況的一個(gè)關(guān)鍵原因是對(duì)導(dǎo)致癌癥侵襲性和治療結(jié)果差異的潛在分子機(jī)制關(guān)注不夠。 幾項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)，抗 HER-2 效應(yīng)涉及抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，免疫機(jī)制優(yōu)于細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。 在免疫活性小鼠的兩種癌癥模型中，巨噬細(xì)胞和 NK 細(xì)胞（Ab 依賴性細(xì)胞毒性的主要效應(yīng)細(xì)胞）的募集或下調(diào)阻斷了曲妥珠單抗對(duì)腫瘤控制的作用。 Ab 依賴性細(xì)胞毒性 (ADCP) 和 Ab 依賴性細(xì)胞吞噬作用 (ADCC) 被驗(yàn)證為曲妥珠單抗的新作用機(jī)制。 提出巨噬細(xì)胞和 NK 細(xì)胞的激活可以通過增強(qiáng) ADCP 和 ADCC 來(lái)增強(qiáng)曲妥珠單抗和其他 Ab 免疫療法的抗癌功效，表明靶向作用是免疫作用的次要作用。 III 期 KEYNOTE-811 試驗(yàn) (NCT03615326) 的中期數(shù)據(jù)已經(jīng)公布。 在前 264 例患者事件中，帕博利珠單抗組的客觀緩解率（次要終點(diǎn)）為 74.4%，安慰劑組為 51.9%（P = 0.00006），有效緩解率更高（11.3% 對(duì) 3.1%）。 該試驗(yàn)的結(jié)果仍然未知，但結(jié)合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和目前的結(jié)果表明，可以更好地理解抗 HER-2 療法的免疫效果。
對(duì)于這位患者來(lái)說(shuō)，參與AK104聯(lián)合化療既是機(jī)遇也是挑戰(zhàn)。 如果提前知道 HER-2 陽(yáng)性狀態(tài)，該患者將無(wú)法參加該試驗(yàn)，并且應(yīng)用目前的標(biāo)準(zhǔn)抗 HER-2 治療，他可能無(wú)法達(dá)到 CR。 機(jī)緣巧合，可以打破指南的束縛，創(chuàng)新應(yīng)用排除抗HER-2療法，可以達(dá)到如此驚人的臨床效果（圖5）。 抗腫瘤藥物的快速發(fā)展極大地改變了治療癌癥的方式。 目前，治療腫瘤的方法越來(lái)越多，很多方法過于復(fù)雜。 治療效果沒有明顯提高，但不良反應(yīng)明顯增加。 我們治療的目的是治好疾病，而不是使治療復(fù)雜化。 跨界競(jìng)爭(zhēng)——競(jìng)爭(zhēng)者不是來(lái)自同一行業(yè)。 就像馬車時(shí)代，人們追求的是更快的馬，但再快的馬也敵不過后來(lái)發(fā)明的汽車。 從其他認(rèn)知維度理解某些東西通常會(huì)打開解決問題的局面。 對(duì)于HER-2陽(yáng)性患者，PD-1/CTLA-4雙特異性治療與PD-1/PD-L1一樣，對(duì)MSI-H/dMMR人群具有良好療效[14]，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)彎道超車和變道加速，帶來(lái) 為更多 HER-2 擴(kuò)增陽(yáng)性患者提供新的一線治療選擇。
胃癌靶向藥物基因檢測(cè)病例收獲
根據(jù)佳學(xué)基因《消化道腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)病案集》，HER-2陽(yáng)性晚期GEJ癌患者接受了PD-1/CTLA-4雙特異性免疫治療聯(lián)合化療，獲得了有效緩解。 賊簡(jiǎn)單有效的治療是賊好的養(yǎng)生之道。 它為[TP53、JAK3、JARID2、CDKN2C、GREM1、EMSY、ERBB2突變； 拷貝號(hào) 58.4934 (ERBB2)、15.158 (CCNE1)； 結(jié)構(gòu)變異（ERBB2、CDK12）； IHC：HER-2 (3+)、EBV (−)、TMB-L (3.1)、MSS] 亞型胃癌。 該病例說(shuō)明了該方案的臨床獲益，可能成為HER-2陽(yáng)性患者的一線治療選擇，但仍需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證實(shí)。
(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)
