【佳學(xué)基因檢測】走近自閉癥基因檢測：揭示共病發(fā)育障礙背后的遺傳奧秘
自閉癥譜系障礙（ASD）是一種復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙，其臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，常伴隨智力障礙、語言發(fā)育遲緩、運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙等多種發(fā)育性共病癥狀。那么，為什么有些自閉癥孩子合并多個(gè)發(fā)育障礙，而有些則沒有？基因檢測正在幫助我們解答這一難題。
高影響力de novo突變與多重發(fā)育障礙的關(guān)系
研究發(fā)現(xiàn)，許多伴有多個(gè)發(fā)育性障礙的自閉癥個(gè)體，其體內(nèi)攜帶高影響力的de novo（新生）突變，即在父母體內(nèi)未出現(xiàn)、但在子代中首次出現(xiàn)的遺傳變異。這些突變常發(fā)生在與神經(jīng)發(fā)育密切相關(guān)的“受限基因”中，尤其是與嚴(yán)重發(fā)育障礙相關(guān)的DD基因（Developmental Disorder genes），顯著增加了患兒出現(xiàn)語言、運(yùn)動(dòng)等多個(gè)領(lǐng)域發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)。
在SPARK研究中，自閉癥患兒如果攜帶高影響de novo突變，發(fā)生多個(gè)發(fā)育性障礙的風(fēng)險(xiǎn)明顯上升。特別是那些突變位于DD基因中的個(gè)體，步行和說話時(shí)間平均延遲約3個(gè)月，提示這些基因可能具有更強(qiáng)的致病效應(yīng)。
多基因風(fēng)險(xiǎn)評分（PGS）提供不同的視角
有趣的是，另一類遺傳因素——自閉癥多基因風(fēng)險(xiǎn)評分（PGS），卻呈現(xiàn)出不同的影響方向。PGS衡量的是個(gè)體在眾多常見小效應(yīng)位點(diǎn)上的累積遺傳風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，自閉癥PGS越高的個(gè)體，反而合并發(fā)育性障礙的風(fēng)險(xiǎn)越低。同時(shí)，PGS越高，與更早學(xué)會(huì)走路和說話也有關(guān)。
換句話說，那些主要因高PGS致病的自閉癥個(gè)體，可能在智力和發(fā)育方面表現(xiàn)更好一些。而PGS較低、但攜帶高影響突變的個(gè)體，更可能面臨多重發(fā)育挑戰(zhàn)。
兩類基因，揭示自閉癥的不同遺傳路徑
上述研究結(jié)果進(jìn)一步提示，自閉癥的遺傳基礎(chǔ)具有顯著的雙軌特征：
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一類是高影響力de novo突變，常與多個(gè)發(fā)育障礙共病、發(fā)育遲緩相關(guān)；
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另一類是常見變異累積形成的PGS風(fēng)險(xiǎn)，與較少的共病風(fēng)險(xiǎn)、更高認(rèn)知功能相關(guān)。
這為自閉癥的個(gè)體化干預(yù)提供了線索：對于攜帶高影響突變的兒童，可能需要及早開展多學(xué)科干預(yù)，如語言訓(xùn)練、物理治療等；而高PGS但無明顯共病者，則可能更注重社會(huì)交往和情緒管理的支持。
圖：高影響新生變異與自閉癥 PGS 以及同時(shí)發(fā)生的發(fā)育障礙和發(fā)育遲緩之間的關(guān)聯(lián)。
a. 高影響力de novo變異（采用邏輯回歸）和自閉癥多基因風(fēng)險(xiǎn)評分（PGS，采用線性回歸）與病例-對照狀態(tài)（使用兄弟姐妹作為對照）之間關(guān)聯(lián)的β系數(shù)，按共病發(fā)育障礙的數(shù)量分組。誤差條表示95%置信區(qū)間。
b. 第一說話年齡（上圖）和開始行走年齡（下圖）在兄弟姐妹、未攜帶者以及攜帶DD基因或非DD基因中高影響力變異者中的分布及平均值。P值使用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)（雙側(cè)）計(jì)算得出。
c. 不同高影響力de novo變異攜帶者群體中自閉癥（以相對風(fēng)險(xiǎn)表示）及（任意數(shù)量）發(fā)育障礙的發(fā)生概率，附95%置信區(qū)間。使用兄弟姐妹作為對照。所有相對風(fēng)險(xiǎn)在多重比較校正后均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
為什么要進(jìn)行自閉癥基因檢測？
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厘清致病原因：明確是高影響突變還是PGS主導(dǎo)，有助于理解孩子的情況。
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個(gè)性化干預(yù)指導(dǎo)：不同基因背景的兒童可能需要不同的干預(yù)策略。
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家庭遺傳咨詢：了解變異是否為家族性，有助于未來生育規(guī)劃。
關(guān)鍵詞：
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(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)
