【佳學(xué)基因檢測】身體顫抖、說話慢還有白化病，基因檢測找原因

話不多說，上病例

一名19歲的女孩出生于非近親婚配家庭，自2013年7月起出現(xiàn)震顫發(fā)作。一年后，她的言語和動作明顯變慢，因此來到當(dāng)?shù)厣窠?jīng)科就診。根據(jù)病歷回顧，神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示她手部明顯的姿勢性和意圖性震顫，面部表情少，發(fā)音障礙，口渴感缺乏，無法進(jìn)行交替運(yùn)動。銅代謝檢測確認(rèn)了威爾遜病（WD）的診斷：血清銅藍(lán)蛋白水平降低（<0.079 g/L；正常范圍為0.2–0.6 g/L）。通過神經(jīng)癥狀、代謝檢測和MRI掃描確認(rèn)了WD的診斷。開始了D-青霉胺和硫酸鋅的治療。治療后，患者的姿勢性和意圖性震顫消失，其他癥狀和體征明顯改善。然而，由于依從性差，患者在治療一年后停止了治療。所有神經(jīng)癥狀明顯加重。因此，她于2016年來到佳學(xué)基因檢測合作機(jī)構(gòu)。

到達(dá)佳學(xué)基因合作機(jī)構(gòu)時(shí)，神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示她手部明顯的姿勢性和意圖性震顫，面部表情減少，構(gòu)音障礙，口渴感減退，無法進(jìn)行交替運(yùn)動，以及共濟(jì)失調(diào)步態(tài)。她還表現(xiàn)出畏光、眼球震顫和顯著下降的視力。眼部裂隙燈檢查顯示雙側(cè)KF環(huán)（見圖1）。銅代謝測量確認(rèn)了WD的診斷：血清銅藍(lán)蛋白水平降低（47.7 mg/L，正常范圍為200–420 mg/L），血清銅水平降低（3.3 μmol/L，正常范圍為10.5–24.4 μmol/L），尿銅排泄增加（109 μg/24 h）。MRI結(jié)果顯示基底節(jié)、丘腦和腦橋雙側(cè)對稱高信號影（見圖2）。有趣的是，患者的皮膚顏色非常淺，頭發(fā)和眉毛呈金色，睫毛和虹膜則是深棕色。由于在WD中很少報(bào)告與皮膚表現(xiàn)相關(guān)的情況，根據(jù)臨床發(fā)現(xiàn)高度懷疑該患者可能存在白化?。ò谆。∣CA））。因此，佳學(xué)基因合作格式建議進(jìn)行致病基因鑒定基因解碼，對她及其家族進(jìn)行了基因分析?；蜓芯拷沂玖薃TP7B基因中的一個(gè)等位基因存在p.(Arg778Leu)突變，另一個(gè)等位基因存在p.(Asn1270Ser)突變，確認(rèn)了WD的診斷；在酪氨酸酶（TYR）基因中，一個(gè)等位基因存在p.(D456fs)突變，另一個(gè)等位基因存在p.(R299H)突變，確認(rèn)了白化病（OCA）的診斷。在住院期間，給予了靜脈注射二巰基丙烷磺酸鈉（DMPS）治療。出院后繼續(xù)維持D-青霉胺和硫酸鋅的治療，以長期控制疾病。她的姿勢性和意圖性震顫消失，其他癥狀和體征明顯改善。
一名19歲的女孩出生于非近親婚配家庭，自2013年7月起出現(xiàn)震顫發(fā)作。一年后，她的言語和動作明顯變慢，因此來到當(dāng)?shù)厣窠?jīng)科就診。根據(jù)病歷回顧，神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示她手部明顯的姿勢性和意圖性震顫，面部表情少，發(fā)音障礙，口渴感缺乏，無法進(jìn)行交替運(yùn)動。銅代謝檢測確認(rèn)了威爾遜?。╓D）的診斷：血清銅藍(lán)蛋白水平降低（<0.079 g/L；正常范圍為0.2–0.6 g/L）。通過神經(jīng)癥狀、代謝檢測和MRI掃描確認(rèn)了WD的診斷。開始了D-青霉胺和硫酸鋅的治療。治療后，患者的姿勢性和意圖性震顫消失，其他癥狀和體征明顯改善。然而，由于依從性差，患者在治療一年后停止了治療。所有神經(jīng)癥狀明顯加重。因此，她于2016年來到佳學(xué)基因檢測合作機(jī)構(gòu)。

在對患者進(jìn)行檢測后，對家族病史進(jìn)行分析顯示有威爾遜?。╓D），她有一個(gè)14歲的弟弟也被診斷為該病?；蚍治鼋沂続TP7B基因中一個(gè)等位基因存在p.(Arg778Leu)突變，另一個(gè)等位基因存在p.(Asn1270Ser)突變。他的皮膚顏色正常，呈黃色，頭發(fā)和眼睛為黑色，基因分析還確認(rèn)他對白化?。ò谆。∣CA））呈陰性。她的父母均對白化?。∣CA）和WD呈陰性。

基因檢測前的臨床檢查：檢查顯示皮膚非常白皙，金色頭發(fā)和眉毛，深棕色睫毛和虹膜，雙側(cè)有 KF 環(huán)。KF 環(huán) = Kayser Fleischer 環(huán)。
 

MRI 圖像顯示 T2 加權(quán)圖像 (A) T1 加權(quán)圖像 (B) FLAIR 圖像 (C) 中涉及基底神經(jīng)節(jié)、丘腦和腦橋的雙側(cè)對稱高強(qiáng)度信號。FLAIR = 液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)，MRI = 磁共振成像。

基因檢測在復(fù)雜疾病診斷和家庭后代健康中的重要作用

這是佳學(xué)基因檢測病例中的一名患者同時(shí)患有威爾遜病（WD）和白化?。∣CA）的案例。根據(jù)她的神經(jīng)精神癥狀、KF環(huán)、代謝檢測和MRI掃描，可以印證威爾遜病的診斷。然而，她的淺膚色、深棕色睫毛、金色頭發(fā)和眉毛與威爾遜病的臨床特征不符。在案例中，威爾遜病與皮膚表現(xiàn)的關(guān)聯(lián)很少被報(bào)道。肝臟中的銅積累可能導(dǎo)致皮膚發(fā)癢和泛黃，而威爾遜病中的其他皮膚變化相對較小，主要包括廣泛的色素沉著、指甲藍(lán)色月牙、皮膚松弛、干燥癥、黑棘皮病、壞死性膿皮病和波狀色素沉著。因此，隨后進(jìn)行了基因分析。

作為威爾遜病致病基因的ATP7B編碼銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶。大多數(shù)ATP7B突變?yōu)殄e(cuò)義突變、編碼區(qū)的小缺失或插入，或剪接位點(diǎn)突變。導(dǎo)致外顯子8中Arg778Leu替代的2333G→T點(diǎn)突變是東亞患者中最常見的ATP7B突變，等位基因頻率為14%至49%。她的基因檢測及基因解碼揭示了ATP7B基因中一個(gè)等位基因存在p.(Arg778Leu)突變，另一個(gè)等位基因存在p.(Asn1270Ser)突變，確認(rèn)了威爾遜病的診斷。

根據(jù)她的臨床表現(xiàn)，包括非常淺的膚色、金色的頭發(fā)和眉毛、以及深棕色的睫毛和虹膜，懷疑她患有白化病OCA1。白化?。∣CA）是一種因缺乏黑色素生物合成而導(dǎo)致毛發(fā)、皮膚和眼睛色素減退的疾病。白化?。∣CA）的幾個(gè)亞型根據(jù)其致病突變而得以分類明確，臨床表現(xiàn)可以有很大差異。白化病OCA1由位于11號染色體上的TYR基因的突變引起，該基因編碼酪氨酸酶。該基因由5個(gè)外顯子組成，跨越大約65 kb的基因組DNA，編碼一個(gè)由529個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)。該研究中患者的白化病OCA1診斷是因?yàn)門YR基因中一個(gè)等位基因存在p.(D456fs)突變，另一個(gè)等位基因存在p.(R299H)突變。

哺乳動物皮膚和毛發(fā)的顏色由多種因素決定，其中最重要的是黑色素沉著的程度和分布。黑色素在稱為黑色素細(xì)胞的專門色素生產(chǎn)細(xì)胞中形成。白化?。∣CA）的主要原因在于黑色素生物合成功能障礙。黑色素生成中最重要的酶是酪氨酸酶，它在表皮、毛囊和卵母細(xì)胞中表達(dá)，催化黑色素生物合成的前兩個(gè)限速步驟。有趣的是，酪氨酸酶被普遍認(rèn)為是一種多功能的銅依賴性糖酶。威爾遜病患者在大多數(shù)器官，尤其是肝臟和大腦中表現(xiàn)出過量的銅積累，但在這種過量銅的環(huán)境中，酪氨酸酶無法正常完成黑色素生物合成。我們的研究結(jié)果顯示299個(gè)氨基酸的空間分布明顯變化，且酪氨酸酶結(jié)構(gòu)域的銅結(jié)合能力消失。

梅克斯綜合征可能是該患者的重要鑒別診斷。梅克斯綜合征是一種X連鎖隱性遺傳病，由編碼銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ATP7A（位于Xq21.1染色體上）的基因突變引起，導(dǎo)致銅缺乏。梅克斯綜合征的臨床表現(xiàn)包括神經(jīng)系統(tǒng)退化、卷曲頭發(fā)和發(fā)育延遲，這與該患者的情況不符。

威爾遜病的治療包括控制飲食，避免高銅食物，以及螯合療法（如D-青霉胺和硫酸鋅）。根據(jù)患者的病史，這些治療對她是有效的。如果不治療，威爾遜病往往會逐漸加重，最終致命。大多數(shù)患者在早期檢測和治療后能夠過上相對正常的生活。白化?。∣CA）的治療包括從嬰兒期開始嚴(yán)格防曬、早期全面眼科檢查，以及用眼鏡或隱形眼鏡矯正屈光不正。雖然非綜合征性白化?。∣CA）的壽命不受影響，但某些人群中皮膚癌的死亡率可能會增加。由于皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)增加，白化?。∣CA）患者應(yīng)在青少年期開始每6至12個(gè)月進(jìn)行皮膚檢查。

威爾遜病和白化病都是由不同染色體上的突變引起的罕見常染色體隱性遺傳病。我們在此報(bào)告了第一例同時(shí)出現(xiàn)威爾遜病和白化病的患者，這為這兩種罕見疾病之間可能的聯(lián)系提供了新的思路?；驒z測在復(fù)雜疾病的診斷和家族后代健康管理中具有重要的幫助作用，不僅能夠明確疾病的遺傳背景，還能指導(dǎo)臨床治療和家族規(guī)劃。
 

基因檢測病例特點(diǎn)：威爾遜病與白化病的共存

威爾遜病（WD）和皮膚眼睛白化?。∣CA）是由不同染色體上的突變引起的罕見常染色體隱性遺傳病。我們在此報(bào)告一名同時(shí)患有威爾遜病和白化病的患者，最初表現(xiàn)為震顫發(fā)作。

為什么要進(jìn)行檢測？

威爾遜病是一種銅代謝障礙，主要導(dǎo)致肝臟和大腦內(nèi)的銅積累，進(jìn)而出現(xiàn)肝臟癥狀。白化病則是黑色素生物合成障礙，表現(xiàn)為眼睛、皮膚和毛發(fā)的色素普遍減少。

檢測前的臨床診斷證據(jù)

通過神經(jīng)癥狀、代謝檢測和MRI掃描確認(rèn)了威爾遜病的診斷。有趣的是，該患者還表現(xiàn)出非常淺的膚色、金色的頭發(fā)和眉毛，以及深棕色的睫毛和虹膜。由于文獻(xiàn)中很少報(bào)告威爾遜病與皮膚表現(xiàn)的關(guān)聯(lián)，基于這些臨床發(fā)現(xiàn)，高度懷疑她患有白化病。隨后進(jìn)行了基因分析，結(jié)果顯示ATP7B基因中一個(gè)等位基因存在p.(Arg778Leu)突變，另一個(gè)等位基因存在p.(Asn1270Ser)突變，確認(rèn)了威爾遜病的診斷；同時(shí)，TYR基因中一個(gè)等位基因存在p.(D456fs)突變，另一個(gè)等位基因存在p.(R299H)突變，確認(rèn)了白化病的診斷。家族史顯示她有一個(gè)14歲的弟弟也被診斷為威爾遜病，而父母均未患有OCA或WD。

患者所采用干預(yù)措施

在住院期間，給予了二巰基丙烷磺酸鈉（DMPS）治療。出院后開始使用D-青霉胺和硫酸鋅進(jìn)行長期控制。

基因檢測后的治療結(jié)果

經(jīng)過治療后，患者的姿勢性和意向性震顫消失，其他癥狀和體征明顯改善。

經(jīng)病例對基因檢測的影響

本病例報(bào)告了一例同時(shí)出現(xiàn)威爾遜病和白化病的兒童，提出了這兩種罕見疾病之間可能存在聯(lián)系的假設(shè)。

身體顫抖、說話慢還有白化病，基因檢測找原因關(guān)鍵詞

銅，黑色素合成，皮膚眼睛白化病，威爾遜病

人體疾病表征及其基因原因數(shù)據(jù)庫

威爾遜病是一種罕見的常染色體隱性遺傳銅代謝障礙，全球約每30,000人中就有1人出生時(shí)患有此病。男女均可能受到影響。威爾遜病蛋白（ATP7B）基因的突變導(dǎo)致銅無法與血漿銅藍(lán)蛋白結(jié)合并釋放到血液中，造成體內(nèi)銅積累。銅的主要積累部位為肝臟和大腦，導(dǎo)致肝臟癥狀如嘔吐、乏力、腹水、四肢水腫、皮膚瘙癢和泛黃。神經(jīng)精神癥狀包括震顫、言語困難、肌肉僵硬、焦慮和性格變化。KF環(huán)是威爾遜病的特征性體征，由于銅沉積在德斯梅膜中形成，約66%的患者會出現(xiàn)KF環(huán)。當(dāng)患者出現(xiàn)上述癥狀時(shí)，通常懷疑威爾遜病。血液中的銅藍(lán)蛋白和銅水平以及尿中銅的排泄量常用于評估體內(nèi)銅的積累情況。腦部的MRI檢查通常會發(fā)現(xiàn)基底節(jié)區(qū)的高信號。盡管沒有完全可靠的威爾遜病診斷測試，但肝活檢和基因分析是理想的確認(rèn)方法。

皮膚眼睛白化病是一組常染色體隱性遺傳的黑色素生物合成障礙，特征是眼睛、皮膚和毛發(fā)的色素普遍減少。OCA的幾種亞型是由多個(gè)基因的突變引起的，整體發(fā)生率約為每20,000人中就有1人。白化病患者通常會出現(xiàn)視力問題，如視力銳度降低和光敏感?？焖?、非自愿的眼球運(yùn)動（眼震）有時(shí)也會被觀察到。威爾遜病和白化病都是單基因、常染色體隱性遺傳病，身體顫抖、說話慢還有白化病，基因檢測找原因報(bào)告一名患者同時(shí)患有這兩種疾病的案例。身體顫抖、說話慢還有白化病，基因檢測找原因在此分享了這一患者的情況。