【佳學基因檢測】DYPD基因檢測及其對5-FU、卡培他濱等藥物臨床使用指導
用藥指導基因檢測導讀
DPYD基因(也稱為二氫嘧啶脫氫酶基因)在5-氟尿嘧啶(5-FU)和其他氟嘧啶類藥物的代謝中起著至關重要的作用。5-FU是治療多種癌癥的常用化療藥物,然而,一些患者由于DPD(即二氫嘧啶脫氫酶)活性不足,可能會經(jīng)歷嚴重的藥物毒性反應,包括骨髓抑制、胃腸道毒性和神經(jīng)毒性。DPYD基因檢測可幫助識別這些高風險患者,從而為個體化藥物劑量調(diào)整提供指導。本文將探討DPYD基因檢測的臨床應用,特別是其對氟嘧啶類藥物(如5-FU、卡培他濱等)使用的臨床指導意義。
DPD和DPYD基因概述
DPD是人體內(nèi)一種關鍵的酶,負責將尿嘧啶和胸腺嘧啶轉(zhuǎn)化為不活躍的代謝物,進而調(diào)控5-FU的代謝。5-FU作為一種抗代謝藥物,在體內(nèi)必須經(jīng)過DPD催化的代謝過程才能轉(zhuǎn)化為無毒代謝物。如果DPD活性不足,5-FU的代謝過程會受到阻礙,導致活性藥物成分在體內(nèi)蓄積,從而增加患者遭遇嚴重毒性反應的風險。
DPD由DPYD基因編碼,位于1p21.3染色體上。DPYD基因包含23個外顯子,長度達843千堿基。DPD酶在多種組織中均有表達,尤其是肝臟和外周血液中的表達水平較高。二氫嘧啶脫氫酶缺乏癥(DPD deficiency)是一種罕見的常染色體隱性遺傳病,通常表現(xiàn)為體內(nèi)尿嘧啶和胸腺嘧啶的積累,此外還可能伴隨生長遲緩、小頭畸形、癲癇和運動障礙等癥狀。
氟嘧啶類藥物和DPYD基因變異的臨床影響
氟嘧啶類藥物包括5-FU、卡培他濱和替加氟等,它們廣泛用于治療多種癌癥。卡培他濱和替加氟是5-FU的前藥,通過體內(nèi)酶促反應轉(zhuǎn)化為活性藥物。DPD在5-FU的代謝中起到關鍵作用,其作用是將5-FU轉(zhuǎn)化為不活躍的代謝物。如果DPD活性減少,患者將無法有效代謝5-FU,導致藥物濃度過高,增加毒性風險。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn),超過1598個DPYD基因變異與氟嘧啶類藥物的毒性反應相關。這些變異中有些會導致DPD酶的功能喪失,而有些則會導致酶的活性降低或正常功能。因此,DPYD基因檢測能夠幫助識別那些具有較低DPD活性、容易發(fā)生嚴重氟嘧啶類藥物毒性的患者。
DPYD基因檢測在臨床中的應用
DPYD基因檢測的主要目的是篩查那些對氟嘧啶類藥物易感的患者。根據(jù)CPIC(臨床藥理基因組學實施委員會)和DPWG(荷蘭藥理基因組學工作組)等權威機構(gòu)的指南,DPYD基因變異可以用于預測患者的DPD活性,并據(jù)此指導藥物劑量調(diào)整或選擇替代藥物。
- 低活性DPD的患者:如果檢測結(jié)果顯示患者是DPD低代謝者(例如,具有DPYD基因的功能喪失變異),這些患者應避免使用5-FU和卡培他濱,或者在使用時應極大地降低藥物劑量。
- 中等活性DPD的患者:對于DPD中等代謝者(具有部分功能突變的患者),可以在使用氟嘧啶類藥物時,根據(jù)患者的藥物代謝狀況適當調(diào)整劑量。
現(xiàn)有的臨床指南和推薦
針對DPYD基因和5-FU、卡培他濱等藥物的臨床應用,CPIC和DPWG等機構(gòu)已經(jīng)制定了詳細的指南:
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CPIC指南(2017年更新):推薦對5-FU治療前進行DPYD基因檢測,以便識別低代謝型和中代謝型患者。對于低代謝型患者(DPD活性低),建議避免使用氟嘧啶類藥物或采取極低劑量治療。對于中代謝型患者,推薦根據(jù)其具體基因型進行劑量調(diào)整。
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DPWG指南:明確指出,DPYD基因分型在氟嘧啶類藥物治療前應作為必做檢測。對于已知有嚴重DPD缺乏的患者,強烈建議選擇替代藥物,如替莫唑胺等。
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法國國家藥理基因組學網(wǎng)絡:推薦在沒有生化表型信息的情況下,通過DPYD基因分型來指導氟嘧啶類藥物的使用。若有可能,患者的血清中二氫尿嘧啶/尿嘧啶比值或淋巴細胞中的DPD活性可作為輔助檢測手段。
DPYD基因變異和臨床用藥建議
DPYD基因中某些常見變異(如DPYD∗2A、DPYD∗5、DPYD∗13等)已被證明與DPD缺乏或活性降低相關。基于這些變異,CPIC和DPWG建議通過標準化的基因型評分(DPD活性評分)來確定患者的代謝能力。DPD活性評分將變異的功能性影響量化為0、0.5、1等數(shù)值,最終根據(jù)評分確定藥物使用方案:
- 活性評分為0或0.5(表示嚴重或部分DPD缺乏):建議減少藥物劑量或選擇替代藥物。
- 活性評分為1或1.5(表示中等DPD活性):可考慮對藥物劑量進行調(diào)整,確保藥物安全使用。
結(jié)論
DPYD基因檢測為臨床提供了重要的個體化治療信息,尤其是在使用氟嘧啶類藥物(如5-FU、卡培他濱等)治療癌癥時。通過識別具有低或部分代謝能力的患者,DPYD基因檢測能夠顯著降低氟嘧啶類藥物的嚴重毒性風險,確?;颊攉@得最佳的治療效果。各項臨床指南,特別是CPIC和DPWG的推薦,已為醫(yī)生提供了明確的指導,以便在臨床中精準地實施藥物基因組學方案,從而提高治療的安全性和有效性。
(責任編輯:佳學基因)