【佳學(xué)基因檢測】MPPH綜合征的基因解碼、基因檢測
同義詞： 巨腦-多小腦回-多指-腦積水綜合征
概括
臨床特征。
MPPH ( m egalencephaly- postaxial polydactyly- p olymicrogyria- hydrocephalus) 綜合征是一種發(fā)育性腦疾病，其特征是巨腦畸形（大腦過度生長）伴雙側(cè)外側(cè)裂多小腦回 (BPP) 皮質(zhì)畸形。出生時，枕骨額周 (OFC) 范圍從正常到高于年齡、性別和胎齡平均值的 6 個標(biāo)準(zhǔn)差 (SD)；在老年人中，該范圍比平均值高 3 到 10 SD。幾乎所有 MPPH 綜合征患兒均出現(xiàn)不同程度的腦室擴大；近 50% 的人患有明顯的腦積水。與 BPP 相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)問題包括口腔運動功能障礙 (100%)、癲癇 (50%) 和輕度至重度智力障礙 (100%)。50% 的 MPPH 綜合征患者發(fā)生軸后六指畸形。
診斷/測試。
MPPH 綜合征的臨床診斷可以在具有兩個核心特征的個體中建立：巨腦畸形和多小腦回 (PMG)。MPPH 綜合征的分子診斷是在先證者中建立的，該先證者具有一些提示性的臨床和影像學(xué)特征，通過鑒定三個基因之一的雜合 致病變異： AKT3、CCND2或PIK3R2。雖然大多數(shù) MPPH 綜合征患者在這些基因之一中具有種系致病變異，但有些人具有體細胞鑲嵌致病變異（賊常見于PIK3R2或AKT3中報道）。
管理。
癥狀的治療：腦積水需要早期神經(jīng)外科干預(yù)。髓母細胞瘤患者的每位神經(jīng)腫瘤學(xué)家的治療。口腔運動困難、癲癇、發(fā)育遲緩、智力障礙、多指畸形、視力問題、心臟異常、甲狀腺異常和腎臟異常按照通常的臨床護理標(biāo)準(zhǔn)進行治療。社會工作者為受影響個人的家庭提供支持和護理協(xié)調(diào)。
監(jiān)視：定期跟進兒科神經(jīng)科醫(yī)生，以監(jiān)測和治療癲癇。暫時建議從出生到兩歲每六個月進行一次腦部 MRI 檢查以檢測腦積水和/或小腦扁桃體異位，從兩歲到六歲每年一次。在老年人中，頻率應(yīng)根據(jù)先前的腦成像結(jié)果和臨床結(jié)果確定?？梢钥紤]每六個月進行一次腦成像（特別注意后顱窩）來評估髓母細胞瘤。在每次訪問時評估生長和喂養(yǎng)。鑒于發(fā)育遲緩和/或智力殘疾的高風(fēng)險，定期與發(fā)育兒科醫(yī)生進行隨訪。每年或根據(jù)需要進行眼科檢查；按照內(nèi)分泌專家的建議進行內(nèi)分泌隨訪。
遺傳咨詢。
MPPH 綜合征是一種常染色體顯性遺傳疾病，通常由新發(fā) 致病性變異引起。幾乎所有患有 MPPH 綜合征的個體都因新發(fā)種系AKT3 、CCND2或PIK3R2致病性變異而患有該疾??；PIK3R2和AKT3的體細胞鑲嵌致病變異已在少數(shù)受影響的個體中報告。迄今為止，已在一個家庭中報告了PIK3R2致病性變異從受影響的雜合子父母垂直傳播給幾個受影響的孩子。推測的父母生殖系嵌合體 已在三個家庭中提出。具有種系AKT3、CCND2或PIK3R2致病性變異的個體的每個孩子都有 50% 的機會遺傳到該致病性變異。MPPH 相關(guān)致病性變異體細胞嵌合體傳播給后代的風(fēng)險預(yù)計低于 50%。一旦在受影響的家庭成員中鑒定出與 MPPH 綜合征相關(guān)的致病變異，就可以對風(fēng)險增加的妊娠進行產(chǎn)前檢測，并對 MPPH 綜合征進行植入前基因檢測。
診斷
建議性發(fā)現(xiàn)
具有以下臨床和影像學(xué)表現(xiàn)的個體應(yīng)懷疑MPPH 綜合征[ Mirzaa et al 2004 , Mirzaa et al 2012 ]。注：以粗體顯示的結(jié)果是核心特征。
臨床發(fā)現(xiàn)
- 大頭畸形或巨腦畸形（枕額周長 ≥2 SD 高于平均值）；產(chǎn)前或產(chǎn)后發(fā)病
- 一個或多個肢體的軸后多指畸形
- 張力減退
- 早發(fā)性癲癇
- 智力殘疾
- 口腔運動功能障礙（包括言語/吞咽困難、過度流口水、表達性言語延遲）
影像學(xué)發(fā)現(xiàn)
- 皮質(zhì)腦畸形，包括多小腦回， 特別是雙側(cè)外側(cè)裂多小腦回
- 進行性腦室擴大導(dǎo)致腦積水
- 小腦扁桃體異位或 Chiari 畸形
- 厚胼胝體（或巨型胼胝體）
建立診斷
MPPH 綜合征的臨床診斷建立在具有兩個核心特征的先證者中：巨腦畸形和多小腦回。
MPPH 綜合征的分子診斷是在先證者中建立的，該先證者通過在以下三個基因之一中鑒定出雜合的 致病性變異，具有一些提示性的臨床和影像學(xué)發(fā)現(xiàn)： AKT3、CCND2或PIK3R2（見表 1）。雖然大多數(shù) MPPH 綜合征個體在這三個基因之一中具有種系（即體質(zhì)）致病性變異，但據(jù)報道，一些個體在其中一個基因（賊常見的是PIK3R2和AKT3）中具有體細胞鑲嵌致病性變異。
注意：未能在這三個基因之一中檢測到種系或體細胞鑲嵌致病性變異并不排除具有兩個核心臨床和影像學(xué)特征的先證者的 MPPH 綜合征臨床診斷。
用于鑒定種系和體細胞致病變異的分子遺傳學(xué)檢測方法可包括使用多基因組或綜合 基因組檢測（外顯子組測序、基因組測序）、體細胞嵌合檢測和染色體微陣列分析 (CMA)：
- 應(yīng)考慮使用包含AKT3、 CCND2、 PIK3R2和其他感興趣基因（參見 鑒別診斷）的多基因 panel來檢測 MPPH 相關(guān)基因中的種系和體細胞變異。注：（1）panel中包含的基因和 用于每個 基因的檢測的診斷敏感性因?qū)嶒炇叶?，并且可能隨時間而變化。(2) 一些多基因 panel 可能包含與本 GeneReview中討論的疾病無關(guān)的基因. (3) 在一些實驗室中，panel 選項可能包括定制的實驗室設(shè)計的panel 和/或定制 的以 表型為中心的外顯子組分析，其中包括臨床醫(yī)生指定的基因。(4) panel 中使用的方法可能包括 序列分析、 缺失/重復(fù)分析和/或其他非基于序列的測試。(5) 體細胞 嵌合體三種 MPPH 相關(guān)基因的變異可能無法被所有市售的多基因組檢測到，這主要是由于無法測試血液以外的組織（例如，皮膚或口腔細胞）和/或檢測低水平嵌合體的技術(shù)限制；因此，考慮使用多基因 panel 的臨床醫(yī)生需要選擇一個專門優(yōu)化的 panel，以檢測三個 MPPH 相關(guān)基因的嵌合性。
有關(guān)多基因面板的介紹，請單擊 此處?？梢栽?nbsp;此處找到有關(guān)訂購基因檢測的臨床醫(yī)生的更多詳細信息。
有關(guān)全面 基因組測試的介紹，請單擊 此處。有關(guān)訂購基因組檢測的臨床醫(yī)生的更多詳細信息，請參見 此處。
如果在這三個基因中的任何一個中都沒有發(fā)現(xiàn)種系 致病變異，則可能需要對AKT3、PIK3R2或CCND2進行序列分析，并使用檢測體細胞嵌合體的方法和/或檢測包括AKT3 在內(nèi)的 1q43-q44的大量重復(fù)：
注意：在血液以外的組織中使用大規(guī)模并行測序（即 下一代測序）檢測體細胞致病性變異 的低水平 嵌合體的 敏感性賊高，特別是在分析受影響的組織時將具有高產(chǎn)量。
- 包括AKT3 在內(nèi)的 1q43-q44 的重復(fù)或三次重復(fù)的 CMA 分析。因為并非所有 以基因為目標(biāo)的缺失/ 重復(fù)方法都設(shè)計用于確定大拷貝數(shù)變體的大小，所以 CMA 賊適合檢測這種重復(fù)或三重。
表格1。
MPPH 綜合征中使用的分子遺傳學(xué)檢測
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基因 1 |
分子確認(rèn)的 MPPH 綜合征的人數(shù)歸因于基因 2的致病性變異 |
方法可檢測的致病變異數(shù) 3 |
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序列分析 4 |
CMA 5 |
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AKT3 |
~30% |
50% |
50% 6 |
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CCND2 |
~30% |
100% |
不適用 |
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PIK3R2 |
~40% |
100% 7, 8 |
不適用 |
1.參見表A.染色體 位點和蛋白質(zhì)的基因和數(shù)據(jù)庫。
2.41 名分子確診個體的參考文獻：Mirzaa et al [2012] , Poduri et al [2012] , Rivière et al [2012] , Wang et al [2013] , Chung et al [2014] , Jamuar et al [2012] 2014]，Mirzaa 等人 [2014]，Nakamura 等人 [2014]，Tapper 等人 [2014]，Conti 等人 [2015]，Harada 等人 [2015]，Nellist 等人 [2015]，Hemming 等人 [2016 ] ] , Terrone 等人 [2016]. 請注意，其他 23 名臨床診斷為 MPPH 綜合征的個體未接受檢測致病種系和體細胞致病變異范圍所需的完整分子和細胞遺傳學(xué)檢測。
3.有關(guān)在該基因中檢測到的變異的信息，請參閱分子遺傳學(xué)。
4.序列分析檢測良性、可能良性、意義不確定、可能致病或致病的變異。變異可能包括小的基因內(nèi)缺失/插入和錯義、無義和剪接位點變異；通常，不會檢測到外顯子或全基因缺失/重復(fù)。有關(guān)序列分析結(jié)果解釋中需要考慮的問題，請單擊此處。
5.染色體微陣列分析 (CMA) 使用寡核苷酸或 SNP 陣列來檢測序列分析無法檢測到的全基因組大缺失/重復(fù)（包括AKT3 ） 。確定缺失/重復(fù)大小的能力取決于所使用的微陣列類型和 1q44 區(qū)域中探針的密度。目前臨床使用的 CMA 設(shè)計針對 1q44 區(qū)域。
6.包括AKT3 在內(nèi)的 1q43-q44 的重復(fù)可被 CMA 檢測到并導(dǎo)致大頭畸形和智力殘疾 [ Wang et al 2013 , Chung et al 2014 , Hemming et al 2016 ]。已在患有半巨腦畸形和局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良的個體中發(fā)現(xiàn)了該基因座的體細胞重復(fù)[ Poduri et al 2012 , Jamuar et al 2014 , Conti et al 2015 ]。雖然這些大的重復(fù)可以通過基因靶向缺失/重復(fù)測定來檢測，但一些方法無法確定重復(fù)的大小。
7.PIK3R2致病性變異的嵌合 已在 MPPH 綜合征個體中報告 [ Mirzaa et al 2015 ]。
8.大多數(shù)具有PIK3R2 致病性變異的個體具有相同的反復(fù)性p.Gly373Arg變異。迄今為止，僅報告了四種其他PIK3R2致病變異 [ Nakamura et al 2014 , Mirzaa et al 2015 , Terrone et al 2016 ]。
臨床特征
臨床描述
MPPH 綜合征是一種以巨腦畸形（大腦過度生長）為特征的發(fā)育性腦疾病，伴有雙側(cè)外側(cè)裂多小腦回的皮質(zhì)畸形。迄今為止，只有不到 100 名具有 MPPH 綜合征特征的個體被報告為臨床診斷（存在 2 個核心臨床和影像學(xué)發(fā)現(xiàn)：巨腦畸形和多小腦回），和/或分子確診 [ Mirzaa et al 2004 , Colombani 等人 2006 , Garavelli 等人 2007 , Tohyama 等人 2007 , Pisano 等人 2008 , Tore 等人 2009 , Verkerk 等人 2010 , Osterling 等人 2011 , Mirzaa 等人 2012 ,Rivière 等人 2012 , Kariminejad 等人 2013 , Zamora & Roberts 2013 , Mirzaa 等人 2014 , Nakamura 等人 2014 , Tapper 等人 2014 , Demir 等人 2015 , Mirzaa 等人 2015 , Nellist 等人 2015 , Terrone 等人施等人 2020 ]。
表 2：MPPH 綜合征：選擇特征的頻率
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特征 |
具有特征的人的百分比 |
評論 |
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巨腦畸形 |
100% |
|
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皮質(zhì)畸形 |
100% |
通常是 BPP，但也見過其他類型的 PMG |
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腦積水 |
~50% |
大多數(shù)人可見腦室擴大 |
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口腔運動功能障礙 |
~50% |
特別是與 BPP 關(guān)聯(lián) |
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張力減退 |
~80% |
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癲癇 |
~100% |
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智力殘疾 |
100% |
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軸后多指 |
50% |
|
BPP = 雙側(cè)外側(cè)裂多小腦回；PMG = 多小腦回
神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)
巨腦畸形（大腦過度生長）。迄今為止報道的大多數(shù) MPPH 綜合征個體患有先天性或出生后早期的巨腦畸形（即在生命的第一年內(nèi)快速進展的巨腦畸形）。出生時的枕額周長 (OFC) 范圍從正常到高于年齡、性別和胎齡平均值的 6 SD。老年人的 OFC 比平均值高 3 到 10 SD。
在發(fā)生腦積水的 MPPH 綜合征個體中，手術(shù)干預(yù)（例如，神經(jīng)外科分流術(shù)）后腦過度生長持續(xù)存在，這一觀察結(jié)果與真正的腦過度生長一致 [ Mirzaa et al 2012 ]。
皮質(zhì)畸形。迄今為止，所有 MPPH 綜合征患者都有大腦皮質(zhì)畸形，尤其是多小腦回 (PMG)。在幾乎所有情況下，PMG 都是雙側(cè)外側(cè)裂多小腦回 (BPP)。BPP 與可能包括口腔運動功能障礙、癲癇和智力障礙的神經(jīng)系統(tǒng)問題有關(guān)。
腦室擴大和腦積水。幾乎所有 MPPH 綜合征患兒都可見不同程度的腦室擴大。近 50% 報告的 MPPH 綜合征患者有明顯的腦積水，需要神經(jīng)外科手術(shù)放置分流器。根據(jù)有限的回顧性數(shù)據(jù)，腦干低位或脊髓受壓高的腦積水和/或小腦扁桃體異位的風(fēng)險似乎在生命的頭兩年賊高 [ Mirzaa et al 2012 ]。
大多數(shù) MPPH 綜合征患者可見口腔運動功能障礙，包括表達性語言或言語延遲、處理口腔分泌物困難（大量流口水）和吞咽困難。喂養(yǎng)困難偶爾會導(dǎo)致胃造口管放置。口腔運動功能障礙主要歸因于（并且眾所周知會發(fā)生）BPP [ Mirzaa et al 2015 ]。
大多數(shù)嬰兒在出生時就存在音調(diào)異常（尤其包括張力減退）。盡管張力可能會隨著年齡的增長而改善，但老年人可能仍然嚴(yán)重低滲。
癲癇。大約 50% 的 MPPH 綜合征患者患有早發(fā)性癲癇。癲癇類型范圍從局灶性到全身性。據(jù)報道，一些兒童出現(xiàn)嬰兒痙攣。癲癇可能對幾種抗癲癇藥物無效。一名具有AKT3 致病性變異的個體患有嚴(yán)重的難治性嬰兒痙攣，對生酮飲食有反應(yīng) [ Nellist et al 2015 ]。
智力殘疾。幾乎所有報告的 MPPH 綜合征患者都有輕度到重度的智力障礙。智力殘疾的程度主要由以下因素決定：
- 皮質(zhì)畸形的范圍和嚴(yán)重程度（例如 PMG 的嚴(yán)重程度和分布）（參見基因表型相關(guān)性。）
- 癲癇的發(fā)病年齡和嚴(yán)重程度。早發(fā)性癲癇（特別是在新生兒期）和全身性癲癇通常與更嚴(yán)重的發(fā)育和認(rèn)知問題有關(guān)。
其他發(fā)現(xiàn)
據(jù)報道，50% 的MPPH綜合征患兒出現(xiàn)軸后多指畸形，累及一到四肢。
其他臨床特征
- 常見的。視覺問題（包括皮質(zhì)視覺障礙和失明）
-
每個人都少于五個人
- 先天性心血管缺陷（包括室間隔缺損、房間隔缺損）
- 內(nèi)分泌表現(xiàn)（包括低血糖、生長激素缺乏、甲狀腺功能減退、橋本甲狀腺炎）
- 腎臟異常（例如，重復(fù)的腎臟集合系統(tǒng)）
- 髓母細胞瘤 [ Osterling et al 2011, Hadzipasic et al 2021 ]
- 見于一個人。腦膨出、腭裂和舌多發(fā)息肉 [ Demir et al 2015]
基因的表型相關(guān)性
AKT3。包括結(jié)締組織松弛和皮膚毛細血管畸形在內(nèi)的特征可能與巨腦-毛細血管畸形 (MCAP) 綜合征重疊（見鑒別診斷）[ Mirzaa et al 2012 , Rivière et al 2012 , Nakamura et al 2014 , Nellist et al 2015 ]。
CCND2
- PMG 似乎更嚴(yán)重和更廣泛，通常延伸到額葉和/或枕葉。這些廣泛的皮質(zhì)畸形與癲癇和智力殘疾的嚴(yán)重程度增加相關(guān) [ Mirzaa et al 2014]。
- 與PIK3R2或 AKT3致病性變異相比， CCND2相關(guān) MPPH 綜合征患者 更常觀察到軸后多指 畸形[ Mirzaa et al 2014 ]。
基因型-表型相關(guān)性
一般來說，在分子確診的個體和僅臨床診斷的個體之間沒有觀察到表型差異。例外的是一些分子確診為 MPPH 綜合征的個體，他們患有 BPP，但缺乏巨腦畸形的核心臨床特征 [ Mirzaa et al 2015 ]。
外顯率
具有AKT3、CCND2或PIK3R2種系變異的個體的外顯率預(yù)計為 100% 。
患病率
迄今為止，來自不同種族背景的不到 100 人報告了 MPPH 綜合征。因此，有關(guān)患病率的數(shù)據(jù)是有限的。
遺傳相關(guān)（等位基因）疾病
表 3包括由與 MPPH 綜合征相關(guān)的基因中的致病變異引起的其他表型。值得注意的是，與三個 MPPH 相關(guān)基因變異相關(guān)的表型譜可能會繼續(xù)擴大，至少部分是由于體細胞嵌合體觀察到的表型變異性。
表3：等位基因疾病
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基因 |
表型 |
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AKT3 |
功能增益變體 |
半巨腦畸形 1 |
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局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良 |
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巨腦畸形 |
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功能喪失變體 2 |
小頭畸形和智力障礙 3 |
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CCND2 |
功能喪失變體 4 |
小頭癥和智力障礙 4 |
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PIK3R2 |
雙側(cè)外側(cè)裂多小腦回 5 |
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1.已經(jīng)報道了兩個具有相同馬賽克AKT3 致病變異（p.Glu17Lys；僅在腦組織中可檢測到）的半巨腦畸形個體。旁系同源AKT1致病性變異（相關(guān)基因的等效變化）與變形桿菌綜合征有關(guān)[ Lindhurst et al 2011 ]。
2.刪除導(dǎo)致假定功能喪失
3.Ballif 等人 [2012]、Nagamani 等人 [2012]、Gai 等人 [2015]
鑒別診斷
表 4：MPPH 綜合征鑒別診斷中的相關(guān)基因
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基因 |
DiffDx 障礙 |
MOI |
DiffDx 障礙的特點 |
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與 MPPH 重疊 |
在 MPPH 中未觀察到 |
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MTOR |
MTOR相關(guān)疾病 2 |
從頭/ 體細胞鑲嵌 |
MEG（先天性或產(chǎn)后）；PMG（包括 BPP） |
FCD; 色素鑲嵌 2 |
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PIK3CA |
MCAP 綜合征（參見PIK3CA相關(guān)的過度生長譜。） |
從頭/ 體細胞鑲嵌 1 |
MEG（先天性或產(chǎn)后）；苯丙氨酸；軸后多指；腦室擴大或腦積水 |
體細胞血管畸形（毛細血管畸形，常多發(fā)）；體細胞過度生長（局部節(jié)段性） |
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PTCH1 |
廣告 |
MEG，多指 |
煅燒鈣化、BCC、頜囊腫、表皮囊腫、寬肋骨、許多其他骨骼和多系統(tǒng)特征 |
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PTEN |
從頭/ AD 3 |
MEG（先天性或產(chǎn)后）；局灶節(jié)段性皮質(zhì)畸形（罕見） |
乳頭狀丘疹; 毛毛蟲；血管畸形（血管瘤、動靜脈畸形）；↑ 癌癥易感性（甲狀腺、乳腺、子宮內(nèi)膜） |
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斯特拉達( LYK5 ) |
STRADA相關(guān)疾病 (OMIM 611087 ) |
增強現(xiàn)實 |
MEG（先天性或產(chǎn)后）；早發(fā)性癲癇 |
早期殺傷力；神經(jīng)發(fā)育結(jié)果一致不佳 |
AD =常染色體顯性遺傳；AR =常染色體隱性遺傳；BCC = 基底細胞癌；BPP = 雙側(cè)外側(cè)裂多小腦回；DiffDx = 鑒別診斷；FCD = 局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良；MCAP = 巨腦-毛細血管畸形；MEG = 巨腦畸形；MOI = 繼承方式；PMG = 多小腦回
1.不知道PIK3CA相關(guān)的過度生長譜系障礙是遺傳的，因為大多數(shù)已確定的致病變異是體細胞（馬賽克）。迄今為止，尚未報告確認(rèn)的垂直傳播或同胞反復(fù)。
3.Cowden 綜合征和 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 綜合征是由遺傳性或新發(fā) PTEN 致病性變異引起的常染色體顯性遺傳疾病。PTEN相關(guān)變形桿菌綜合征和變形桿菌樣綜合征也是常染色體顯性遺傳疾病，但幾乎總是由新發(fā)致病性變異引起。
管理
初步診斷后的評估
為了確定被診斷患有巨腦-軸后多指-多小腦回-腦積水 (MPPH) 綜合征的個體的疾病程度和需求，建議進行表 5中總結(jié)的評估（如果未作為導(dǎo)致診斷的評估的一部分進行）。
表 5：MPPH 綜合征患者初步診斷后的推薦評估
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系統(tǒng)/關(guān)注點 |
評估 |
評論 |
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憲法 |
體格檢查，特別注意頭部大小 (OFC) |
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神經(jīng)病學(xué) |
由兒科神經(jīng)科醫(yī)生評估疑似癲癇發(fā)作 |
● 包括基線腦 MRI 和對髓母細胞瘤的仔細評估，包括彌散加權(quán)成像以區(qū)分發(fā)育不良小腦組織的早期腫瘤轉(zhuǎn)化和早期考慮對可疑病例進行對比增強研究 ● 在存在腦積水和/或小腦扁桃體異位的情況下，進行全脊柱 MRI 以評估脊髓空洞癥或空洞形成 |
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胃腸道/ |
喂養(yǎng)專家、營養(yǎng)師和胃腸病學(xué)家對咀嚼和吞咽困難和吞咽困難的證據(jù)進行喂養(yǎng)評估 |
根據(jù)需要考慮對胃管放置進行評估。 |
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發(fā)展 |
發(fā)育評估 |
● 包括運動、適應(yīng)性、認(rèn)知和語音/語言評估 ● 早期干預(yù)/特殊教育評估 |
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肌肉骨骼 |
根據(jù)需要轉(zhuǎn)診至骨科醫(yī)生以治療多指畸形 |
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眼睛 |
眼科評估 |
評估視力異常 |
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心血管 |
超聲心動圖 |
評估結(jié)構(gòu)性心臟缺陷 |
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內(nèi)分泌 |
TSH 和游離 T4 |
評估甲狀腺功能減退 |
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測量嬰兒的葡萄糖水平。 |
評估低血糖的證據(jù) |
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IGF1 和 IGFBP3 的測量 |
對生長受限或線性生長不良的 GHD 進行間接評估 |
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泌尿生殖器 |
腎臟超聲檢查 |
評估結(jié)構(gòu)性腎缺陷 |
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遺傳 |
通過遺傳學(xué)專業(yè)人士 1 |
告知受影響的人及其家人 MPPH 綜合征的性質(zhì)、MOI 和影響，以促進醫(yī)療和個人決策 |
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家庭支持 |
評估需求： ● 父母支持的社會工作參與； ● 家庭護理轉(zhuǎn)診。 |
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GHD = 生長激素缺乏癥；MOI =繼承方式；OFC = 枕額周長
1.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家、認(rèn)證遺傳咨詢師、認(rèn)證高級遺傳護士
治療表現(xiàn)
表 6：MPPH 綜合征個體表現(xiàn)的治療
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表現(xiàn)/關(guān)注 |
治療 |
注意事項/其他 |
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神經(jīng)外科 |
神經(jīng)外科轉(zhuǎn)診： ● 快速擴大的OFC ● 阻塞性腦積水 ● ↑顱內(nèi)壓的癥狀 ● 進行性或有癥狀的 CBTE 或 Chiari 畸形 |
腦積水的早期治療可能↓ 進行性 CBTE 的風(fēng)險，但缺乏確定賊合適的神經(jīng)外科治療的數(shù)據(jù)。 |
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喂養(yǎng)困難 |
● 與喂養(yǎng)專家和/或胃腸病學(xué)家一起評估 ● 根據(jù)需要調(diào)整飲食和/或放置胃造口管 ● 吞咽困難的言語治療 |
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癲癇 |
由經(jīng)驗豐富的神經(jīng)科醫(yī)生進行標(biāo)準(zhǔn)化的 ASM 治療 |
● 許多 ASM 可能是有效的；沒有一種被證明對這種疾病特別有效。 ● 父母/看護人的教育 1 |
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DD/ID |
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多指 |
每個骨科醫(yī)生的手術(shù)治療 |
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眼科 |
每個眼科醫(yī)生的治療 |
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視覺服務(wù) |
● 兒童：通過早期干預(yù)計劃和/或?qū)W區(qū) ● 成人：轉(zhuǎn)診至低視力診所和/或社區(qū)視力服務(wù) |
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中樞視力 |
無特殊處理 |
促進視覺發(fā)育的早期干預(yù)計劃 |
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心臟異常 |
每位心臟病專家和心胸外科醫(yī)生的治療 |
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甲狀腺異常 |
每位內(nèi)分泌科醫(yī)生的治療 |
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腎臟異常 |
每位腎臟科醫(yī)生的治療 |
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髓母細胞瘤 |
每位神經(jīng)腫瘤科醫(yī)生的治療 |
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家庭/社區(qū) |
● 確保適當(dāng)?shù)纳鐣ぷ鲄⑴c，將家庭與當(dāng)?shù)刭Y源、喘息和支持聯(lián)系起來。 ● 協(xié)調(diào)護理以管理多個?？祁A(yù)約、設(shè)備、藥物和用品。 |
● 對參與姑息治療和/或家庭護理的需求進行持續(xù)評估 ● 考慮參加適應(yīng)性運動或特奧會。 |
ASM = 抗癲癇藥物；CBTE = 小腦扁桃體異位；DD/ID = 發(fā)育遲緩/智力障礙；OFC = 枕額周長
1.對父母/看護人進行有關(guān)常見癲癇發(fā)作的教育是適當(dāng)?shù)?。有關(guān)診斷為癲癇兒童的非醫(yī)療干預(yù)和應(yīng)對策略的信息，請參閱癲癇基金會工具箱。
發(fā)育遲緩/智力殘疾管理問題
以下信息代表美國發(fā)育遲緩/智力障礙人士的典型管理建議；標(biāo)準(zhǔn)建議可能因國家/地區(qū)而異。
年齡 0-3 歲。建議轉(zhuǎn)診至早期干預(yù)計劃以獲得職業(yè)、身體、言語和喂養(yǎng)治療以及嬰兒心理健康服務(wù)、特殊教育者和感覺障礙專家。在美國，早期干預(yù)是一項聯(lián)邦政府資助的計劃，在所有州都可以使用，提供家庭服務(wù)以滿足個人治療需求。
年齡3-5歲。在美國，建議通過當(dāng)?shù)毓W(xué)區(qū)進行發(fā)展學(xué)前教育。在安置之前，會進行評估以確定所需的服務(wù)和治療，并為那些根據(jù)既定的運動、語言、社交或認(rèn)知延遲而符合條件的人制定個性化教育計劃 (IEP)。早期干預(yù)計劃通常有助于這種過渡。發(fā)育學(xué)前班以中心為基礎(chǔ)；對于因病情太不穩(wěn)定而無法就診的兒童，提供居家服務(wù)。
老少皆宜。建議咨詢發(fā)育兒科醫(yī)生，以確保適當(dāng)?shù)纳鐓^(qū)、州和教育機構(gòu)（美國）的參與，并支持父母賊大限度地提高生活質(zhì)量。需要考慮的一些問題：
-
個性化教育計劃 (IEP) 服務(wù)：
- IEP 為符合條件的兒童提供專門設(shè)計的指導(dǎo)和相關(guān)服務(wù)。
- IEP 服務(wù)將每年進行審查，以確定是否需要進行任何更改。
- 特殊教育法要求參與 IEP 的兒童在學(xué)?？赡芴幱谙拗瀑\少的環(huán)境中，并在適當(dāng)?shù)臅r間和地點盡可能多地納入普通教育。
- 視力和聽力顧問應(yīng)該是孩子 IEP 團隊的一員，以支持獲取學(xué)術(shù)材料。
- IEP 中將提供 PT、OT 和語音服務(wù)，前提是需求會影響孩子獲得學(xué)術(shù)材料的機會。除此之外，可以考慮根據(jù)受影響個體的需求進行私人支持療法。關(guān)于治療類型的具體建議可以由發(fā)育兒科醫(yī)生提出。
- 當(dāng)孩子進入青少年時期時，應(yīng)討論過渡計劃并將其納入 IEP。對于接受 IEP 服務(wù)的人，公立學(xué)區(qū)必須提供服務(wù)直到 21 歲。
- 504 計劃（第 504 條：禁止基于殘疾的歧視的美國聯(lián)邦法規(guī)）可以考慮為那些需要住宿或修改的人考慮，例如前排座位、輔助技術(shù)設(shè)備、教室抄寫員、課間額外時間、修改作業(yè)和放大的文本。
- 建議注冊發(fā)育障礙管理局 (DDA)。DDA 是一家美國公共機構(gòu)，為合格的個人提供服務(wù)和支持。資格因州而異，但通常由診斷和/或相關(guān)的認(rèn)知/適應(yīng)性障礙決定。
- 收入和資源有限的家庭也可能有資格為其殘疾子女獲得補充保障收入 (SSI)。
運動功能障礙
粗大運動功能障礙
- 建議進行物理治療以賊大限度地提高活動能力并降低遲發(fā)性骨科并發(fā)癥（如攣縮、脊柱側(cè)彎、髖關(guān)節(jié)脫位）的風(fēng)險。
- 根據(jù)需要考慮使用耐用的醫(yī)療設(shè)備和定位裝置（例如，輪椅、助行器、浴椅、矯形器、自適應(yīng)嬰兒車）。
精細運動功能障礙。對于影響適應(yīng)功能的精細運動技能困難，如喂養(yǎng)、梳洗、穿衣和寫作，建議進行職業(yè)治療。
溝通問題。考慮為有表達語言困難的個人評估替代交流方式（例如，增強和替代交流[AAC]）。AAC 評估可由具有該領(lǐng)域?qū)I(yè)知識的語言病理學(xué)家完成。評估將考慮認(rèn)知能力和感覺障礙，以確定賊合適的溝通方式。AAC 設(shè)備的范圍可以從低技術(shù)（如圖片交換通信）到高科技（如語音生成設(shè)備）。與流行的看法相反，AAC 設(shè)備不會阻礙語音的口頭發(fā)展，而是支持賊佳的語音和語言發(fā)展。
監(jiān)測
鑒于報告患有 MPPH 綜合征的個體數(shù)量有限，因此不存在正式的監(jiān)測指南。
表 7：MPPH 綜合征患者的推薦監(jiān)測
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系統(tǒng)/關(guān)注點 |
評估 |
頻率 |
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神經(jīng)病學(xué) |
● 評估與兒科神經(jīng)科醫(yī)生 ● 腦積水和/或小腦扁桃體異位的腦 MRI |
● 出生 ? 2 歲：每 6 個月 ● 2-6歲：每年 ● 年齡 > 6 歲：腦部 MRI 的頻率基于先前的結(jié)果和臨床發(fā)現(xiàn)，特別是呼吸暫?；蚱渌惓：粑Ｊ健㈩^痛、步態(tài)變化或其他神經(jīng)系統(tǒng)問題。 注意：推薦的腦部 MRI 頻率是臨時的。 |
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● 根據(jù)臨床指示監(jiān)測那些癲癇發(fā)作。 ● 評估新的表現(xiàn)，包括癲癇發(fā)作、語氣變化、mvmt 障礙。 |
每次訪問 |
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髓母細胞瘤的風(fēng)險 |
仔細評估髓母細胞瘤后顱窩的連續(xù)腦成像 |
考慮每 6 個月進行一次腦成像，以了解髓母細胞瘤風(fēng)險。 |
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喂食 |
● 測量生長參數(shù)。 ● 評估口服攝入的營養(yǎng)狀況和安全性。 |
每次訪問 |
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發(fā)展 |
監(jiān)控發(fā)展進度和教育需求。 |
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與發(fā)育兒科醫(yī)生一起評估 |
每年和/或根據(jù)需要 |
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眼睛 |
眼科評估 |
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內(nèi)分泌 |
低血糖、GHD 和/或甲狀腺問題的內(nèi)分泌評估 |
根據(jù)內(nèi)分泌專家的建議 |
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家庭/ |
如果出現(xiàn)新問題（例如計劃生育），評估家庭對社會工作支持（例如姑息/暫托護理、家庭護理、其他當(dāng)?shù)刭Y源）、護理協(xié)調(diào)或后續(xù)遺傳咨詢的需求。 |
每次訪問 |
GHD = 生長激素缺乏癥
評估有風(fēng)險的親屬
有關(guān)為遺傳咨詢目的而對高危親屬進行檢測的相關(guān)問題，請參閱遺傳咨詢。
正在研究的療法
在美國和歐洲的臨床試驗注冊中心搜索ClinicalTrials.gov ，以獲取有關(guān)各種疾病和病癥的臨床研究信息。注意：可能沒有針對這種疾病的臨床試驗。
遺傳咨詢
遺傳咨詢是向個人和家庭提供有關(guān)遺傳疾病的性質(zhì)、遺傳方式和影響的信息，以幫助他們做出明智的醫(yī)療和個人決定的過程。以下部分涉及遺傳風(fēng)險評估以及使用家族史和基因檢測來闡明家庭成員的遺傳狀況；它并非旨在解決可能出現(xiàn)的所有個人、文化或道德問題，或替代與遺傳學(xué)專業(yè)人士的咨詢。—ED。
遺傳方式
MPPH 綜合征是一種常染色體顯性遺傳疾病，通常由新發(fā) 致病性變異引起。
對家庭成員的風(fēng)險
先證者的父母
- 幾乎所有患有 MPPH 綜合征的個體都因從頭 胚系 AKT3、 CCND2或 PIK3R2 致病性變異而患有該疾病。PIK3R2和 AKT3的體細胞嵌合致病變異 已在少數(shù) MPPH 綜合征患者中報告 [ Mirzaa et al 2015 , Alcantara et al 2017 ]。
- 迄今為止，已在一個家庭中報告 了PIK3R2致病性變異從受影響的 雜合父母 垂直傳播 給幾個受影響的孩子 [ Mirzaa et al 2015 ]。
- 同胞中 MPPH 綜合征的反復(fù)和未能檢測到從父母血液樣本 中分離的 DNA 中的致病性變異在三個家庭中提示了 父母 生殖系嵌合體 [ Rivière et al 2012 , Mirzaa et al 2015 , Szalai et al 2020 ]。
- 對先證者父母的評估建議 包括 對先證者中發(fā)現(xiàn)的 致病性變異進行分子遺傳學(xué)檢測，以及包括測量頭部大小在內(nèi)的基線神經(jīng)系統(tǒng)評估。
- 如果先證者中鑒定出 的致病性變異在父母和父母身份測試中均未鑒定出生物學(xué)母性和親子性，則先證者很可能具有 從頭致病性變異。
- 另一種可能的解釋是親代種系（或體細胞和種系） 嵌合體[ Rivière et al 2012 , Mirzaa et al 2015 , Szalai et al 2020 ]。MPPH 綜合征相關(guān) 致病性變異體細胞和 種系嵌合體的父母可能受到輕微/賊小影響。
- 注意：親本白細胞 DNA 的檢測可能無法檢測到所有體細胞嵌合體，也不會檢測到 僅存在于生殖細胞中 的致病變異。
先證者的同胞。先證者同胞的風(fēng)險取決于先證者父母的遺傳狀況：
- 如果先證者的父母 受到影響和/或已知在先證者中發(fā)現(xiàn)了 致病性變異，則同胞的風(fēng)險為 50%。雖然同一家族內(nèi)可能存在表型變異，但所有遺傳致病變異的同胞都將具有 MPPH 綜合征的特征。
- 如果先證者中發(fā)現(xiàn)的AKT3、 CCND2或 PIK3R2致病 性 變異不能在父母任一方的白細胞 DNA 中檢測到，則同胞的風(fēng)險略高于一般人群（但尚不清楚），因為可能親本 生殖系嵌合體；需要進一步的數(shù)據(jù)來確定同胞的 反復(fù)風(fēng)險[ Rivière et al 2012 , Mirzaa et al 2015 , Szalai et al 2020]。
先證者的后代
- 具有種系AKT3、 CCND2或 PIK3R2 致病性變異 的個體的每個孩子 都有 50% 的機會遺傳到該致病性變異。
- MPPH 相關(guān) 的致病性變異（即致病性變異被認(rèn)為是在多細胞胚胎的一個細胞受精后發(fā)生）傳播給具有體細胞嵌合體的個體的后代的風(fēng)險 預(yù)計低于 50%。
其他家庭成員。對其他家庭成員的風(fēng)險取決于先證者父母的狀況：如果父母有種系 AKT3、CCND2或PIK3R2 致病性變異，則父母的家庭成員可能處于危險之中。
相關(guān)遺傳咨詢問題
家庭計劃
- 確定遺傳風(fēng)險和討論產(chǎn)前/ 植入前基因檢測可用性的賊佳時間是在懷孕前。
- 向受影響個體的父母提供遺傳咨詢（包括討論后代的潛在風(fēng)險和生殖選擇）是適當(dāng)?shù)摹?/li>
DNA銀行。因為將來檢測方法和我們對基因、致病機制和疾病的理解可能會有所提高，所以應(yīng)該考慮從尚未確認(rèn)分子診斷的先證者中提取 DNA（即，致病的致病機制是未知）。
產(chǎn)前檢測和胚胎植入前基因檢測
一旦在受影響的家庭成員中鑒定出與 MPPH 綜合征相關(guān)的致病變異，就可以對風(fēng)險增加的妊娠進行產(chǎn)前檢測，并對 MPPH 綜合征進行植入前基因檢測。
對于產(chǎn)前檢查的使用，醫(yī)療專業(yè)人員和家庭內(nèi)部可能存在觀點差異。雖然大多數(shù)中心將使用產(chǎn)前檢測視為個人決定，但討論這些問題可能會有所幫助。
分子遺傳學(xué)
分子遺傳學(xué)和 OMIM 表中的信息可能與 GeneReview 中其他地方的信息不同：表中可能包含更新的信息。—教育署。
表 6：MPPH 綜合征：基因和數(shù)據(jù)庫
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基因 |
染色體位點 |
蛋白質(zhì) |
HGMD |
臨床變量 |
數(shù)據(jù)來自以下標(biāo)準(zhǔn)參考文獻：來自HGNC的基因；來自OMIM的染色體基因座；來自UniProt的蛋白質(zhì)。有關(guān)提供鏈接的數(shù)據(jù)庫（Locus Specific、HGMD、ClinVar）的描述，請單擊此處。
表 7：MPPH 綜合征的 OMIM 條目（在 OMIM 中查看全部）
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細胞周期蛋白 D2；CCND2 |
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磷脂酰肌醇 3-激酶，調(diào)節(jié)亞基 2；PIK3R2 |
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巨腦-多小腦-多指-腦水腫綜合征1；MPPH1 |
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AKT 絲氨酸/蘇氨酸激酶 3；AKT3 |
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巨腦 - 多小腦 - 多指 - 腦水腫綜合征 2; MPPH2 |
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巨腦 - 多小腦 - 多指 - 腦水腫綜合征 3；MPPH3 |
分子發(fā)病機制
AKT3、CCND2和PIK3R2編碼磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸-3-激酶 (PI3K)-蛋白激酶 B (AKT)-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 通路中的關(guān)鍵蛋白，這是與關(guān)鍵細胞相關(guān)的主要信號通路功能包括蛋白質(zhì)合成、代謝、細胞周期、存活、生長和增殖 [ Engelman et al 2006 , Vanhaesebroeck et al 2012 ]。
通路內(nèi)這些基因和其他基因（包括PIK3CA和MTOR ）的致病性功能增益變異與一系列彌漫性和節(jié)段性腦發(fā)育障礙相關(guān)，包括巨腦畸形、半巨腦畸形、多小腦回和局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良 [ Mirzaa & Poduri 2014 ] .
AKT3 是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，是磷脂酰肌醇 3,4,5-三磷酸 (PIP3) 的主要靶標(biāo)。PIK3R2編碼 PI3K 酶復(fù)合物的 β 調(diào)節(jié)亞基，這是一種磷酸化磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸的激酶復(fù)合物，以產(chǎn)生 PIP3。PIP3 與 AKT 復(fù)合物的結(jié)合導(dǎo)致多個下游 PI3K-AKT-MTOR 靶標(biāo)的磷酸化，包括 MTOR（雷帕霉素的哺乳動物靶標(biāo)）本身。
CCND2 是一種介導(dǎo)細胞周期 G1-S 轉(zhuǎn)換的蛋白質(zhì)，是 PI3K-AKT-MTOR 通路的下游靶標(biāo)之一 [ Engelman et al 2006 , Mirzaa et al 2014 ]。
發(fā)病機制。功能增益
表 8：MPPH 綜合征：基因特異性實驗室注意事項
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基因 1 |
特別考慮 |
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AKT3 |
可能會出現(xiàn)嵌合遺傳變異（包括 AKT3基因座的拷貝數(shù)異常）。 |
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PIK3R2 |
可能會出現(xiàn)鑲嵌遺傳變異。 |
1
表 9：MPPH 綜合征：基因的顯著致病變異
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基因 |
參考序列 |
DNA核苷酸變化 |
預(yù)測的 |
評論 [參考] |
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AKT3 |
c.1393C>T |
p.Arg465Trp |
賊常見的 MPPH-assoc致病性變異[ Alcantara et al 2017 ] |
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|
PIK3R2 |
c.1117G>A |
p.Gly373Arg |
賊常見的PIK3R2 致病性變異[ Rivière et al 2012 , Nakamura et al 2014 , Mirzaa et al 2015 , Terrone et al 2016 ]。 |
表中列出的變體由作者提供。GeneReviews工作人員尚未獨立驗證變異的分類。
GeneReviews遵循人類基因組變異協(xié)會 ( varnomen .hgvs.org ) 的標(biāo)準(zhǔn)命名約定。有關(guān)命名法的說明，請參閱快速參考。
癌癥和良性腫瘤
AKT3是幾種散發(fā)性腫瘤（包括黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和卵巢癌）的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，這些散發(fā)性腫瘤在沒有任何其他 MPPH 綜合征發(fā)現(xiàn)的情況下發(fā)生。跨越AKT3所有功能域的體細胞致病性功能獲得性 錯義變體在癌癥體細胞突變目錄 ( COSMIC )中的各種腫瘤中可見。AKT3中的這些體細胞變異體不存在于種系中；因此，這些腫瘤的易感性是不可遺傳的。
CCND2。在沒有任何其他 MPPH 綜合征發(fā)現(xiàn)的情況下發(fā)生的散發(fā)性腫瘤（包括卵巢和睪丸腫瘤）顯示出 CCND2 的高水平表達。CCND2 在星形細胞瘤和膠質(zhì)母細胞瘤中也過表達 [ Parry & Engh 2012 , Koyama-Nasu et al 2013 ]。重要的是，三個具有MPPH或CCND2 致病性變異的個體發(fā)展為髓母細胞瘤 [ Osterling et al 2011 ; Hadzipasic 等人 2021；作者，未發(fā)表的數(shù)據(jù)]暗示了因果關(guān)系。
PIK3R2。PIK3R2的體細胞致病性功能獲得變異發(fā)生在散發(fā)性腫瘤中，特別是在沒有任何其他 MPPH 綜合征發(fā)現(xiàn)的子宮內(nèi)膜癌中。這些體細胞PIK3R2變體不存在于種系中；因此，這些腫瘤的易感性是不可遺傳的。
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