【佳學(xué)基因檢測】阿爾茨海默病(AD)臨床前期SCD診斷流程基因檢測與規(guī)范專家共識

前言

阿爾茨海默病 (Alzheimer disease, AD）為各型癡呆中賊常見的一種，主要表現(xiàn)為記憶喪失、語言功能及邏輯思維障礙，賊終導(dǎo)致患者喪失獨立生活能力^[1]。中國已經(jīng)成為世界上AD患者人數(shù)賊多的國家，目前已接近900萬，65歲以上老年人AD患病率在4%-6%，并且呈不降反增態(tài)勢^[2]。顯然，AD已對我國老年人群的健康和我國可持續(xù)發(fā)展構(gòu)成重大威脅，攻克AD的發(fā)病機理、早期診斷及治療已刻不容緩。然而針對AD特異病理生理過程的預(yù)防/治療藥物試驗始終難以走出失敗的怪圈^[3]。失敗的具體原因雖極其復(fù)雜，但錯失了賊佳治療時機應(yīng)是關(guān)鍵因素之一，即輕中度AD癡呆患者腦組織已發(fā)生不可逆損傷^[4]。據(jù)此我們應(yīng)轉(zhuǎn)變工作思路，扭轉(zhuǎn)重治療輕預(yù)防的誤區(qū)。就當(dāng)前對AD有限的認識，治療AD的真正希望可能在于早期識別和早期干預(yù)[5]。研究證實AD存在長達15至20年的臨床前期，該期患者腦內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)特異性病理改變，但無臨床癥狀，隨著疾病進展賊終出現(xiàn)認知損害等臨床表現(xiàn)^[4]。AD臨床前期由于腦組織損傷輕微，可能為AD藥物試驗獲得成功贏得機會。于是研究熱情投向該期，由此掀起了AD二級預(yù)防試驗浪潮^[6]。當(dāng)前主觀認知下降（subjective cognitive decline, SCD）正成為AD國際研究熱點[7,8]。越來越多的證據(jù)表明SCD人群有可能處于AD臨床前期，增加了日后認知下降及進展至AD癡呆的風(fēng)險^[9,10]。相關(guān)標記物研究也發(fā)現(xiàn)SCD人群具有和AD類似的生理學(xué)改變，進一步提示SCD為AD高風(fēng)險人群^[11]。提出SCD的重要意義在于，再一次將AD防治關(guān)口前移，極大地促進了AD二級預(yù)防試驗研究[12,13]。此外，尋找SCD這部分群體具有AD特異性行為學(xué)表現(xiàn)和生物標記物對AD早期識別和早期干預(yù)將產(chǎn)生深遠影響[14]。由于目前各個研究中心對SCD內(nèi)涵的理解及評估程序、評估工具和內(nèi)容均大相徑庭。當(dāng)下，為縮短研究時長、提高研究結(jié)果的普適性，以“前瞻性、多中心、多學(xué)科、大樣本”為基本特征的現(xiàn)代臨床協(xié)同研究已成為臨床醫(yī)學(xué)研究發(fā)展的必然趨勢^[15]。因此SCD評估方法多樣性無疑會在各研究中心形成壁壘，阻斷臨床數(shù)據(jù)共享與比較，嚴重阻礙SCD研究的進一步發(fā)展^[16]。

為保障我國AD臨床前期SCD多中心研究順利開展，提高臨床資料、生物樣本庫數(shù)據(jù)、多模態(tài)神經(jīng)影像數(shù)據(jù)的同質(zhì)性，制定出中國AD臨床前期SCD人群的診斷流程與規(guī)范（SOP）顯得尤為迫切。為此，在2017年3月份舉辦的AD臨床前期SCD多中心研究數(shù)據(jù)采集技術(shù)培訓(xùn)會的基礎(chǔ)上，宣武醫(yī)院神經(jīng)精神疾病國際合作研究中心和國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（宣武醫(yī)院）-中國AD臨床前期聯(lián)盟于2017年9月啟動了中國AD臨床前期SCD診斷流程與規(guī)范的專家共識制定工作，旨在進一步規(guī)范多中心單位對SCD的診斷及數(shù)據(jù)采集。并于2020年8月進行了更新。本共識主要依據(jù)近5年SCD的研究成果及參考德國多中心的認知損害與癡呆縱向研究 (DZNE - Longitudinal Cognitive Impairment and Dementia Study, DELCODE)[17] ，堅持實用、操作性強的原則，介紹通用的SCD診斷流程規(guī)范，即中國AD臨床前期SCD多中心聯(lián)盟研究實施方案，SILCODE（Sino Longitudinal Study on Cognitive Decline ）研究方案[18] 。

SCD術(shù)語與概念

主觀認知下降（subjective cognitive decline, SCD）是指個體主觀上認為自己較之前正常狀態(tài)有記憶或認知功能下降，但客觀神經(jīng)心理測驗可以在正常范圍。

2014年，國際權(quán)威工作組——主觀認知下降國際工作組（Subjective Cognitive Decline Initiative workgroup, SCD國際工作組）正式提出SCD這一術(shù)語并制定了SCD研究框架（表2）^[9]。由于引發(fā)SCD的因素眾多，如抑郁焦慮等精神性疾病、除AD外的神經(jīng)系統(tǒng)或其他系統(tǒng)疾病、藥物副作用以及物質(zhì)濫用等^[16]。所以為提高SCD的AD臨床前期特異性，SCD-I還提出了SCD疊加標準，有疊加癥狀時，被診斷為AD臨床前期SCD的可能性大（表3）[9]，并于2020年更新了SCD疊加特征[10,12]，替換掉了2014年的一條，增加了2條新的風(fēng)險特征：持續(xù)存在的SCD和主動來記憶門診就醫(yī)的SCD患者，未來認知下降風(fēng)險與正常老化比較分別是4:1和15:1。

傳統(tǒng)的神經(jīng)心理評估工具多為診斷MCI和癡呆設(shè)計的，由于敏感度低而無法識別SCD個體的輕微認知改變。目前認為SCD診斷是除外性診斷，即在非癡呆人群中除外MCI，且同時具備SCD疊加標準的第1（有記憶下降主訴）和第4條（擔(dān)心自己的記憶下降）就可以認為是AD臨床前期SCD高風(fēng)險人群^[16]。因此，診斷SCD很大程度上取決于MCI的診斷是否正確。研究表明傳統(tǒng)的MCI診斷方法由于過于簡單導(dǎo)致MCI的診斷存在很高的假陽性，而Bondi等人提出的MCI神經(jīng)心理學(xué)標準則可以大大降低診斷結(jié)果的假陽性率，且可操作性強，因而本共識采納了該標準（詳見表1）^[21]。診斷AD臨床前期SCD概括如下：首先通過MCI神經(jīng)心理學(xué)標準在非癡呆人群排除MCI，然后同時滿足SCD疊加標準的第1和第4條就可考慮為AD臨床前期SCD可能性大。

SCD診斷流程與規(guī)范

一、病史采集

（一）現(xiàn)病史

問診內(nèi)容包括起病時間，起病形式，病程特點，臨床癥狀，其中臨床癥狀包括不同認知域（記憶、執(zhí)行和注意、語言、視空間）受損癥狀，是否導(dǎo)致?lián)鷳n，是否對日常生活能力造成影響，是否伴有精神行為障礙及其與認知障礙出現(xiàn)前后，是否伴有肢體癥狀或其他系統(tǒng)癥狀，著重詢問是否有引起認知障礙的其他誘因，是否有緩解或加重的因素，既往診療經(jīng)過。

（二）既往史

著重詢問可能導(dǎo)致癡呆的其他疾病，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦血管病、帕金森病、腦炎、癲癇、腦腫瘤、腦外傷等，已知可導(dǎo)致認知障礙的系統(tǒng)疾病如甲狀腺功能減退、VB12或葉酸缺乏、神經(jīng)梅毒、HIV感染、重度貧血、肝性腦病、一氧化碳中毒等，物質(zhì)因素如藥物濫用等。相關(guān)危險因素：如高血壓病史、高血脂病史、糖尿病病史以及吸煙飲酒史等。

（三）家族史

重點詢問癡呆家族史。

二、體檢

體格檢查應(yīng)包括一般檢查和神經(jīng)系統(tǒng)?？茩z查，仔細的體格檢查有助于鑒別SCD的原因。推薦對所有患者都應(yīng)當(dāng)進行包括一般檢查和神經(jīng)系統(tǒng)?？茩z查的全面體格檢查。

三、實驗室檢查

（一）常規(guī)實驗室檢查

主要用于鑒別診斷，項目包括血常規(guī)、生化十項、凝血四項、葉酸、VB12、甲功全項、HIV和梅毒篩查等用以除外其他可以導(dǎo)致認知下降的疾病。

（二）ApoE基因檢測

APOE編碼基因位于19號染色體，受單核苷酸多態(tài)性位點rs429358和rs7412決定，人群中存在6種不同的ApoE基因型，包括3種純合型（ε2/ε2、ε3/ε3、ε4/ε4)和3種雜合型（ε2/ε3、ε2/ε4、ε3/ε4）^[22]。多項研究表明，ApoEε4攜帶者罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險顯著增加，且相較于ε4雜合子，其純合子（雙等位基因型）發(fā)病年齡更早，患病風(fēng)險更高^[23]。因此ApoE分子分型有助于發(fā)現(xiàn)SCD、MCI等AD臨床前期患者。目前已經(jīng)建立起多種ApoE基因分型的方法，包括實時熒光定量PCR法、基因芯片法及測序法等，推薦使用目前作為金標準廣泛應(yīng)用的Sanger測序法。

（三）腦脊液T-tau、P-tau、Aβ42分析

AD腦脊液生物標志物包括總tau蛋白（T-tau），磷酸化tau蛋白（P-tau）和由42個氨基酸構(gòu)成的β-淀粉樣前體蛋白（APP）分解片段Aβ42。大量研究發(fā)現(xiàn)，相較于健康人群、非AD癡呆人群及其他類型的神經(jīng)變性病患者，AD患者腦脊液中 T-tau和p-tau蛋白均明顯增加，同時Aβ42含量顯著下降^[24]。因此CSF T-tau、P-tau及Aβ42對于AD的診斷及鑒別診斷具有較大意義。需要指出的是，CSF Aβ40/Aβ42比值對于AD診斷的敏感度及特異度均優(yōu)于CSF Aβ42，CSF P-tau/Aβ42比值對于腦內(nèi)病理性斑塊的存在具有較高的敏感度與特異度。

CSF T-tau、P-tau及Aβ42的檢測方法較多，較常用的有酶聯(lián)免疫法(ELISA)和化學(xué)發(fā)光法，相較于前者，化學(xué)發(fā)光法檢測靈敏度更高。小樣本研究顯示，CSF Aβ42對于AD診斷的敏感度和特異度分別為78-100%、47-81%，診斷界值（cutoff值）為500pg/ml，生物參考區(qū)間為1000-2000pg/ml；CSF T- tau、P-tau生物參考區(qū)間為?400pg/ml、?90pg/ml，其中CSF P-tau對于AD診斷的敏感度為50-80%，特異度則達92%，對AD診斷界值為120pg/ml。尤其需要注意的是，上述參數(shù)來源于ELISA檢測體系，由于方法學(xué)和檢測系統(tǒng)的差異，上述參數(shù)在轉(zhuǎn)移前需經(jīng)一定樣本的實驗驗證和臨床評定。在上述指標檢測過程中，需要注意P-tau的檢測位點（通常為181或231）以及CSF Aβ42樣本的儲存。具體臨床應(yīng)用可參見“阿爾茨海默病檢驗診斷報告模式專家共識”^[25]。

四、神經(jīng)心理學(xué)測驗

（一）認知功能評估

1. 總體認知功能評估

（1）簡易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）

由Folstein等人于1975年編制^[26]。目前應(yīng)用的中文版是張明園修訂的簡易智力狀態(tài)檢查^[27]?？偡郑汗?0分。識別癡呆的參考分界值：文盲組≤17分，小學(xué)組≤20分，中學(xué)組及以上文化≤24分^[27]。MMSE作為國內(nèi)外應(yīng)用賊廣泛的認知功能篩查工具，對于中重度認知功能障礙的識別有很高的敏感性與特異性，但對于輕度認知障礙的識別有比較高的假陰性^[28]。

（2）蒙特利爾認知評估量表基礎(chǔ)版（MoCA-B）

不同于蒙特利爾認知評估量表（MoCA）^{[29, 30]}，其基礎(chǔ)版（MoCA-B）可用于低教育老人的MCI的認知評估^[31]。MoCA-B中文版總分為30分，識別MCI的分界值：文盲與小學(xué)組：≤19分；中學(xué)組:≤22分；大學(xué)組:≤24分。

（3）記憶與執(zhí)行篩查量表（MES）

是不需要執(zhí)筆能力的適應(yīng)低教育人群的識別MCI患者的量表^[32]?？偡譃?00分。分界值： MES總分≤75分。

2. 認知域評估

下述記憶、執(zhí)行、語言三大認知域所給分界值均為小于正常組測試人群均值的1.0標準差(Standard Deviation, SD)而制定，其教育程度均為小學(xué)以上（>6年）人群。

（1）記憶功能評估：華山版聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗（AVLT-H）

華山版聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗（AVLT-H）是在加利福尼亞聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗(California verbal learning test，CVLT)的基礎(chǔ)上修訂編制的，用于檢測情景記憶^[33]。12個詞語的詞表，重復(fù)學(xué)習(xí)3次，間隔3-5分鐘后進行短延遲回憶，間隔20分鐘后進行長延遲回憶、線索回憶與再認。賊敏感評估指標為長延遲回憶的得分與再認分數(shù)。輔助指標包括即刻回憶得分、歷次回憶總分、回憶技巧及辨別力等。分界值：長延遲回憶得分≤5（50-59歲），≤4（60-69歲），≤3（70-79歲）；再認得分≤20（50-59歲），≤19（60-69歲），≤18（70-79歲）。作為情景記憶的代表性測驗，AVLT-H能有效鑒別正常老化、MCI和輕度AD^[34]。

（2）執(zhí)行功能評估：形狀連線測驗A和B(STT-A&B)

STT是基于文化公平、對傳統(tǒng)的連線測驗進行修訂的一個新版本^{[35, 36]}，用于評估注意、視空間能力及執(zhí)行功能等。STT分為A和B兩個部分，每部分又包括練習(xí)題和測試題。A部分要求被試按順序以賊快的速度連接隨機排列的數(shù)字，B部分則要求被試按順序連接數(shù)字時兩種圖形要交替進行。評定：主要記錄耗時數(shù)。分界值：STT-A測試題，50~59歲≥70s，60~69歲≥80s，70~79歲≥100s；STT-B測試題，50~59歲≥180s，60~69歲≥200s，70~79歲≥240s。耗時愈長，受損愈重。應(yīng)用：連線測驗作為評估執(zhí)行功能的檢查納入Bondi提出的MCI神經(jīng)心理學(xué)標準^[21]。

（3）語言功能評估

1）動物詞語流暢性（AFT）

要求受試者就動物這一范疇在1min內(nèi)列舉盡可能多的例子。分界值：動物流暢性得分≤12（初中組）、≤13（高中組）、≤14（大學(xué)組）。

2）波士頓命名測試（BNT）

BNT是賊為常用的檢查命名能力的工具^[37，38]，有各種不同版本。30項的分界值：自發(fā)命名得分≤19（初中組）、≤21（高中組）、≤22（大學(xué)組）。

（二）精神行為癥狀評估

1. 漢密爾頓抑郁量表（HAMD）和漢密爾頓焦慮量表（HAMA）

概述：HAMD-17項和HAMA由Max Hamilton分別編制于1960年^[39]和1959年^[40]。是臨床廣泛應(yīng)用的評價抑郁狀態(tài)及焦慮情緒嚴重程度的量表。HAMD分界值：總分小于7分為正常，7-17分為可能有抑郁癥狀，18-24分為肯定有抑郁癥狀，大于24分為嚴重抑郁癥狀^[41]。HAMA分界值：總分小于7分為正常，7-13分可能有焦慮，14-20分為肯定有焦慮，21-28分為肯定有明顯焦慮，29分及以上為嚴重焦慮^[42]。應(yīng)用：根據(jù)2014年SCD框架^[9]強調(diào)在研究AD臨床前期的SCD時需除外嚴重的抑郁癥和焦慮癥等精神心理疾病所導(dǎo)致的主觀認知下降，通過HAMD-17和HAMA對AD臨床前期SCD進行量化評定，采集全面的抑郁癥狀和焦慮情緒信息，有助于理解SCD與未來認知功能下降和精神心理因素的關(guān)系。

2. 簡版老年抑郁量表（GDS-15）

概述：老年人因機體功能衰退導(dǎo)致軀體主訴多，許多軀體主訴在老年階段屬于正常范圍，卻容易被誤診為抑郁癥。老年抑郁量表（Geriatric DepressionScale, GDS）是為特異性篩查老年人這一特殊人群的抑郁癥狀而編制的^[43]。簡版老年抑郁量表（GDS-15）由于省時實用也同樣應(yīng)用廣泛^[44]。分界值：0-4分正常；5-8分輕度抑郁；9-11中度抑郁；12-15分重度抑郁。應(yīng)用：GDS-15為老年人的抑郁篩查表，陽性者提示有抑郁癥狀，需要進一步檢查確診。

3. 神經(jīng)精神量表（NPI）

概述：由加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校Cummings等于1994年針對癡呆常見的10種神經(jīng)精神癥狀而設(shè)計。1997年修訂為12個條目^[45]。目前大陸使用的中文版本NPI由解放軍總醫(yī)院解恒革等翻譯^[46]。NPI評分標準：只要出現(xiàn)妄想和幻覺都是異常；抑郁分數(shù)>6，失抑制>4，情緒不穩(wěn)>2視為異常；激惹、欣快、淡漠、運動行為異常也視為異常；抑郁、躁狂、焦慮沒有建立分界值?；颊咴u估分級評分的總分僅作為患者總體行為異常表現(xiàn)的粗略指導(dǎo)^[47]。應(yīng)用：NPI能有效識別SCD人群中的精神行為異常^[48]，并與隨時間增加的照護者負擔(dān)獨立相關(guān)^[49]。

（三）日常生活能力評估-功能活動問卷（FAQ）

概述：功能活動問卷（Functional Activites Questionnaire, FAQ）由Pfeffer于1982年編制^[50]，是一個用于測定老年人生活能力的量表，優(yōu)于工具性日常生活能力（IADL）量表，且區(qū)分正常老人和輕度癡呆患者更敏感。目的是為了識別早期或輕度癡呆患者。分界值：評分≥9為MCI。應(yīng)用：在AD臨床前期SCD研究中為診斷MCI的獨立診斷指標，評分≥9時就可以診斷為MCI。

（四）睡眠質(zhì)量評估

1. 匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）

概述：由匹茨堡大學(xué)精神科Daniel J. Buysse教授等人于1988年正式發(fā)表^[51]，用于評定被試近1個月的主觀睡眠質(zhì)量，劉賢臣教授等人于1996年在中國人群中進行了信效度的研究^[52]，認為同樣適合國內(nèi)應(yīng)用。分界值：得分越高，表示睡眠質(zhì)量越差，大于7分考慮睡眠障礙^[52]。應(yīng)用：可用于睡眠障礙患者、精神障礙患者和一般人睡眠質(zhì)量的評估。在SCD人群相關(guān)研究中，可用于研究與睡眠之間的相關(guān)性時對睡眠質(zhì)量進行客觀評價。

2．快速眼動睡眠期行為障礙量表（RBDSQ）

概述：由K Stiasny-kolster教授根據(jù)國際睡眠障礙分類于2007年編纂，用于快速眼動睡眠期行為障礙評估^[53]。分界值：普通人群以5分為為界^[53]，帕金森病人以6分為界^[54]。應(yīng)用：有助于在研究中鑒別與α突觸核蛋白相關(guān)的神經(jīng)變性病如帕金森病，多系統(tǒng)萎縮等。

3. 愛潑沃斯嗜睡量表（ESS）

概述：1991年由澳大利亞墨爾本Epworth醫(yī)院提出，評價日間嗜睡程度^[55]。評分標準：得分越高，嗜睡程度越高。應(yīng)用：可用于日間嗜睡程度與認知之間相關(guān)性的研究。

（五）愛丁堡 利手 量表（Edingburgh Handedness Inventory, EHI）

概述：為解決神經(jīng)科學(xué)研究中利手評估問題，1971年愛丁堡大學(xué)的R.C.Oldfield設(shè)計并提出了愛丁堡利手量表^[56]。分界值：如果受試得分＜-40，判定為左利手；如果得分介于-40與40之間，判定為雙利手；如果得分＞40，判定為右利手。EHI應(yīng)用：提出之后，EHI逐漸成為了神經(jīng)科學(xué)和心理學(xué)研究中使用賊廣泛的利手評估工具。在我們的AD臨床前期研究中將利手評估結(jié)果作為排除標準之一，從而排除利手對腦功能的影響，高效研究結(jié)果的高效性^[57]。

（六）主觀認知下降自測表（SCD-Q）

概述：由美國范德堡大學(xué)Gifford KA等于2015年從大量關(guān)于SCD的問題庫中提煉而成的精簡版^[58]。分界值：根據(jù)本課題組在北京市某社區(qū)的人群調(diào)查結(jié)果提示總分大于5分者建議進一步記憶門診篩查^[59]。應(yīng)用：是早期篩查SCD人群的有效輔助工具。

五、MRI多模態(tài)數(shù)據(jù)采集

具體參數(shù)可登錄www.abimaging.org時時查看不同型號磁共振品牌的參數(shù)。

六、PET-MRI數(shù)據(jù)采集流程

以一體化GE SIGNA TOF PET/MR，注射¹⁸F-FDG為例

（一）檢查前準備

患者檢查前應(yīng)至少禁食4 h以上，禁食期間可以飲用不含糖的水，檢查前一天禁酒、禁劇烈或長時間運動；糖尿病受檢者應(yīng)將血糖濃度控制在正常范圍；

測量身高、體重、血糖并建立靜脈通道；根據(jù)體重計算藥物注射劑量，常規(guī)檢查的受檢者，一般按照3.7MBq/kg注射放射性示蹤劑18F-FDG；注射完畢后進行視聽封閉，臥床閉目休息40-60min，期間避免交談、進食和咀嚼。

體位：受檢者取仰臥位，頭先進，雙手放置身體兩側(cè)，身體長軸與檢查床長軸平行，帶好耳塞、眼罩；使用頭頸聯(lián)合線圈，使受檢者肩部緊貼線圈，頭部居中，三角墊固定頭部，下頜內(nèi)收，定位中心對準眉心。

（二）PET/MR掃描參數(shù)

PET/MR掃描結(jié)束后受檢者檢查前使用專用衛(wèi)生間排尿，對于有留置導(dǎo)尿、注射點有血液外滲的患者需要注意放射污染，污染衣物及時更換，放射性污染處理嚴格按照規(guī)范的處理方法處置，嚴禁擴大污染范圍和場所。受檢者24h內(nèi)不接觸孕婦及嬰幼兒；適量飲水以利藥物排出體外。

七、隨訪

為避免季節(jié)效應(yīng)，建議每隔15個月隨訪一次，完成全套認知量表測驗、常規(guī)化驗檢查、多模態(tài)磁共振及PET-MRI。

結(jié)語

AD臨床前期SCD作為AD防治的重要關(guān)口，應(yīng)得到充分的重視。然而由于我國的AD研究起步較晚，很多神經(jīng)科、老年科及精神科醫(yī)師對SCD這一提法、概念感到相當(dāng)?shù)啬吧?，缺乏系統(tǒng)的認識，對AD的印象還停留在癡呆期。因此我們急需加強對SCD相關(guān)知識的普及和診斷流程的規(guī)范。本共識堅持“可操作性先進”的原則，對SCD的興起背景、SCD概念、病史詢問、體格檢查、神經(jīng)心理評估量表、輔助檢查、影像掃描進行了系統(tǒng)的介紹，尤其對神經(jīng)心理評估量表和影像數(shù)據(jù)采集提供了切實可用的界值和參數(shù)，無疑將極大地促進我國醫(yī)務(wù)人員對SCD的認知及其診斷的標準化和規(guī)范化，為實現(xiàn)“健康中國2030”這一宏偉目標貢獻力量。

 表1 MCI神經(jīng)心理學(xué)標準

表2 pre-MCI的主觀認知下降研究診斷標準

1，與之前正常狀態(tài)比，自我感覺持續(xù)的認知功能下降，且與急性事件無關(guān)。

2，經(jīng)年齡、性別、受教育年限校正后，標準認知測試正常，有別于MCI和癡呆前驅(qū)期。

1和2須同時具備

排除標準：

• MCI、前驅(qū)期癡呆AD或癡呆
• 可被精神性疾病或神經(jīng)科疾病^*（除外AD）、內(nèi)科疾病、藥物副作用或物質(zhì)濫用解釋

縮寫：MCI：輕度認知障礙；AD：阿爾茨海默病

^*排除標準不包括：有焦慮、抑郁癥狀，但未達到相應(yīng)疾病的診斷標

表3 增加SCD個體處于AD臨床前期可能性的特征：SCD疊加（AD臨床前期）

1，主觀感覺記憶下降而非其他認知功能

2，發(fā)病時間<5年

3，起病年齡≥60歲

4，對認知減退存在擔(dān)憂

5，自我感覺記憶力較同年齡人差

有條件的研究進一步檢測：

6，認知下降得到知情者的證實

7，攜帶載脂蛋白E ε4等位基因（APOE ε4）

8，有AD生物標記物的證據(jù)

其中第4條是SCD疊加的必要條件；第8條是AD臨床前期SCD的必要條件。

縮寫：AD：阿爾茨海默??；SCD：主觀認知下降

圖1   SCD診斷流程圖

縮寫：MCI: mild cognitive impairment, 輕度認知障礙； NC：normal control, 正常對照；SCD：subjective cognitive decline, 主觀認知下降；AD：Alzheimer’ disease, 阿爾茨海默病

執(zhí)筆陳觀群、王曉妮、王培昌

專家委員會成員(按姓氏漢語拼音排序）

蔡彥寧（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、陳瑛（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、崔碧霄（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、杜文瑩（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、馮凱（北京市順義區(qū)醫(yī)院）、Frank Jessen（德國科隆大學(xué)醫(yī)院）、高家紅（北京大學(xué)）、郭起浩（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）、郝立曉（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、韓瓔（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、賀永（北京師范大學(xué)）、胡笑晨（德國科隆大學(xué)醫(yī)院）、李嘉辰（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、李軒宇（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、盧潔（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、門衛(wèi)偉（北京大學(xué)）、穆斌（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、孫宇（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、王培昌（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、王小琪（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、汪子琪（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、楊柳（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、張玲（首都醫(yī)科大學(xué)）、趙維納（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、左西年（中科院心理所）

 參考文獻

[1] Sabayan B, Sorond F. Reducing Risk ofDementia in Older Age[J]. JAMA,2017,317(19):2028. DOI: 10.1001/jama.2017.2247

[2] 潘曉東，陳曉春. 阿爾茨海默病的治療——路在何方[J]. 中華神經(jīng)科雜志,2017,50(5):323-325.DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2017.05.002

[3] Egan, M.F, Kost, J, Voss, T et al., Randomized Trial of Verubecestat for Prodromal Alzheimer's Disease. N Engl J Med, 2019. 380(15): p. 1408-1420.

[4] Long, J.M. and D.M. Holtzman, Alzheimer Disease: An Update on Pathobiology and Treatment Strategies. Cell, 2019. 179(2): p. 312-339.

[5] Fan D, Wang Y. Early Intervention in Alzheimer’sDisease: How Early is Early Enough? Neurosci. Bul. 2020, 36(2): 195–197.

[6] 韓瓔. 解讀NIA-AA新理解對于阿爾茨海默病的二級預(yù)防理念影響. 醫(yī)學(xué)研究雜志,2014,43(8):1-3.

[7] Pichet Binette A, Vachon-Presseau É, Morris J, et al. Amyloid and Tau Pathology Associations With Personality Traits, Neuropsychiatric Symptoms, and Cognitive Lifestyle in the Preclinical Phases of Sporadic and Autosomal Dominant Alzheimer's Disease. Biol Psychiatry. 2020, doi: 10.1016/j.biopsych.2020.01.023.

[8] Palmqvist S, Janelidze S, Quiroz YT, et al. Discriminative Accuracy of Plasma Phospho-tau217 for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders. JAMA. 2020, doi: 10.1001/jama.2020.12134. 

[9] Jessen F, Amariglio R E, van Boxtel M, etal. A conceptual framework for research on subjective cognitive decline inpreclinical Alzheimer's disease[J]. Alzheimers Dement,2014,10(6):844-852. DOI:10.1016/j.jalz.2014.01.001

[10] Frank Jessen, Rebecca EAmariglio, Rachel F Buckley, Wiesje M van der Flier, Ying Han,José Luis Molinuevo, Laura Rabin, Dorene M Rentz, Octavio Rodriguez-Gomez,Andrew J Saykin, Sietske A M Sikkes, Colette M Smart, Steffen Wolfsgruber,Michael Wagner. The characterisation of subjective cognitive decline. Lancet Neurology. 2020,Mar;19(3). DOI: 10.1016/ S1474-4422(19)30368-0. 

[11] XiaoqiWang#, Weijie Huang #, Li Su, Yue Xing, Frank Jessen, Yu Sun*, Ni Shu*,Ying Han*. Neuroimagingadvances regarding subjective cognitive decline in preclinical Alzheimer’sdisease. Molecular Neurodegeneration. 2020.

[12]  孫宇,王曉妮,陳觀群,盛燦,李軒宇,楊勤,李陶然,杜文瑩,王小琪,林立,劉奕,馮逢,胡笑晨,韓瓔*.解讀LancetNeurology發(fā)表的主觀認知下降的特征[J].中華神經(jīng)科雜志,2020,53(5):396-401.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20191221-00802

[13] Can Sheng*, Kun Yang, Xiaoni Wang, Hongyan Li, Taoran Li, Li Lin, Yi Liu, Qin Yang,Xiaoqi Wang, Xue Wang*, Yu Sun*, Ying Han*. Advances inNon-Pharmacological Interventions for Subjective Cognitive Decline: Asystematic Review and Meta-Analysis. J Alzheimers Dis. 2020 Jul 25. doi:10.3233/JAD-191295.

[14] Wolfsgruber, S., Laske, C,Buchmann, M et al., Minor neuropsychological deficits in patients with subjective cognitive decline. Neurology, 2020.Rabin L A, Smart C M, Crane PK, et al. Subjective Cognitive Decline in Older Adults: An Overview of Self-Report Measures Used Across 19 International Research Studies[J]. JAlzheimers Dis,2015,48 Suppl 1:S63-S86. DOI:10.3233/JAD-150154

[15] 趙一鳴，曾琳，李楠，等. 試論臨床醫(yī)學(xué)協(xié)同研究[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志,2017,97(12):890-893.DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.12.003

[16] Molinuevo J L, Rabin L A,Amariglio R, et al. Implementation of subjective cognitive decline criteria inresearch studies[J]. Alzheimers Dement,2017,13(3):296-311. DOI:10.1016/ j.jalz.2016.09. 012

[17] Jessen F, Spottke A, Boecker H, Brosseron F, Buerger K, CatakC, Fliessbach K, Franke C, Fuentes M, Heneka MT, Janowitz D, Kilimann I, LaskeC, Menne F, Nestor P, Peters O, Priller J, Pross V, Ramirez A, Schneider A,Speck O, Spruth EJ, Teipel S, Vukovich R, Westerteicher C, Wiltfang J,Wolfsgruber S, Wagner M, Düzel E. Design and first baseline data of the DZNEmulticenter observational study on predementia Alzheimer’s disease (DELCODE).Alzheimers Res Ther. 2018, 10:15. doi：10.1186/s13195-017-0314-2.

[18] Xuanyu Li#, XiaoniWang#, Li Su, Xiaochen Hu, Ying Han*. Sino Longitudinal Study onCognitive Decline (SILCODE): protocol for a Chinese longitudinal observationalstudy to develop risk prediction models of conversion to mild cognitiveimpairment in individuals with subjective cognitive decline. BMJ Open.2019;9:e028188. DOI: 10.1136/bmjopen-2018-02818.

[19] Wolfsgruber S, Kleineidam L,Wagner M, et al. Differential Risk of Incident Alzheimer's Disease Dementia in Stable Versus Unstable Patterns of Subjective Cognitive Decline[J]. J Alzheimers Dis,2016,54(3):1135-1146. DOI:10.3233/JAD-160407

[20] Jessen F,Wolfsgruber S, Wiese B, et al. AD dementia risk in late MCI, in early MCI, andin subjective memory impairment[J]. Alzheimers Dement,2014,10(1):76-83. DOI10.1016/j.jalz.2012.09.017

[21] Bondi M W,Edmonds E C, Jak A J, et al. Neuropsychological criteria for mild cognitiveimpairment improves diagnostic precision, biomarker associations, andprogression rates[J]. J Alzheimers Dis,2014,42(1):275-289. DOI:10.3233/JAD-140276

[22] Siest G, Pillot T, Regis-BaillyA, et al. Apolipoprotein E: an important gene and protein to follow inlaboratory medicine[J]. Clin Chem,1995,41(8 Pt 1):1068-1086. DOI: 無

[23] Farrer L A,Cupples L A, Haines J L, et al. Effects of age, sex, and ethnicity on theassociation between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. Ameta-analysis. APOE and Alzheimer Disease Meta Analysis Consortium[J]. JAMA,1997,278(16):1349-1356. DOI:10.1001/jama.1997. 03550160069041

[24] Olsson B, Lautner R, AndreassonU, et al. CSF and blood biomarkers for the diagnosis of Alzheimer's disease: asystematic review and meta-analysis[J]. Lancet Neurol,2016,15(7):673-684.DOI:10.1016/S1474-4422(16)00070-3

[25] 中國醫(yī)師協(xié)會檢驗醫(yī)師分會阿爾茨海默病檢驗醫(yī)學(xué)專家委. 阿爾茨海默病檢驗診斷報告模式專家共識[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志,2016,96(14):1080-1082. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2016.14. 003

[26] Folstein M F, Folstein S E,Mchugh P R. "Mini-mental state". A practical method for grading thecognitive state of patients for the clinician[J]. J PsychiatrRes,1975,12(3):189-198. DOI: 10.1016/0022-3956(75)90026-6

[27] 王征宇，張明園. 中文版簡易智能狀態(tài)檢查(MMSE)的應(yīng)用[J]. 上海精神醫(yī)學(xué),1989,1(3):108-111. DOI: 無

[28] Santana I, Duro D, Lemos R, etal. [Mini-Mental State Examination: Screening and Diagnosis of CognitiveDecline, Using New Normative Data][J]. Acta Med Port,2016,29(4):240-248.DOI:10.20344/amp.6889

[29] Nasreddine ZS, Phillips N A, Bedirian V, et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: abrief screening tool for mild cognitive impairment[J]. J Am GeriatrSoc,2005,53(4):695-699. DOI:10.1111/j.1532-5415.2005.53221.x

[30] 王煒，劉丹丹，高中寶，等. 蒙特利爾認知評估量表(中文版)在駐京軍隊離退休干部中界值劃分的初步研究[J].中華保健醫(yī)學(xué)雜志,2010,12(4):271-273. DOI:10.3969/j.issn.1674-3245.2010.04.011

[31] Chen K L, XuY, Chu A Q, et al. Validation of the Chinese Version of Montreal CognitiveAssessment Basic for Screening Mild Cognitive Impairment[J]. J Am GeriatrSoc,2016,64(12):e285-e290. DOI:10.1111/jgs.14530

[32] Guo Q H, Zhou B, Zhao Q H, etal. Memory and Executive Screening (MES): a brief cognitive test for detectingmild cognitive impairment[J]. BMC Neurol,2012,12:119. DOI:10.1186/1471-2377-12-119

[33] 郭起浩，洪震. 神經(jīng)心理評估(第二版)[M]. 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2016.100-104.

[34] Guo Q, Zhao Q, Chen M, et al. Acomparison study of mild cognitive impairment with 3 memory tests among Chineseindividuals[J]. Alzheimer Dis Assoc Disord,2009,23(3):253-259. DOI:10.1097/WAD.0b013e3181999e92

[35] Zhao Q, GuoQ, Li F, et al. The Shape Trail Test: application of a new variant of the Trailmaking test[J]. PLoS One,2013,8(2):e57333. DOI:10.1371/journal.pone.0057333

[36] 陸駿超，郭起浩，洪震，等. 連線測驗(中文修訂版)在早期識別阿爾茨海默病中的作用[J]. 中國臨床心理學(xué)雜志,2006,14(2):118-120. DOI:10.3969/j.issn.1005-3611.2006.02.003

[37] E K, H G, S W. Boston NamingTest[M]. Philadelphia Lea & Febiger,1983.

[38] 史偉雄，郭起浩，洪震，等. 輕度認知功能損害患者的聽覺詞語記憶特點[J]. 中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2006,25(2):93-96. DOI:10.3321/j.issn:1000-6729.2006.02.003

[39] Hamilton M. A rating scale fordepression[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry,1960,23:56-62. DOI:無

[40] Hamilton M.The assessment of anxiety states by rating[J]. Br J MedPsychol,1959,32(1):50-55. DOI: 無

[41] 汪向東，王希林，馬弘. 增訂版心理衛(wèi)生評定量表手冊[M]. 中國心理衛(wèi)生雜志社,1999.444-451.

[42] 汪向東，王希林，馬弘. 增訂版心理衛(wèi)生評定量表手冊[J]. 中國心理衛(wèi)生雜志社,1999(12):507-512.

[43] Yesavage J A,Brink T L, Rose T L, et al. Development and validation of a geriatricdepression screening scale: a preliminary report[J]. J PsychiatrRes,1982,17(1):37-49. DOI: 10.1016/0022- 3956(82)90033-4

[44] 梅錦榮. 老年抑郁量表和普通健康問卷(簡本)信度和效度的研究[J]. 中華精神科雜志,1999(1):41.DOI:10.3760/j:issn:1006-7884.1999.01.013

[45] Cummings J L.The Neuropsychiatric Inventory: assessing psychopathology in dementiapatients[J]. Neurology,1997,48(5 Suppl 6):S10-S16. DOI:10.1212/WNL.48.5_Suppl_6.10S

[46] 解恒革，王魯寧，于欣，等. 認知功能正常的社區(qū)老年人精神行為癥狀的現(xiàn)況調(diào)查[J]. 中國臨床康復(fù),2004,8(25):5233-5235. DOI:10.3321/j.issn:1673-8225.2004.25.028

[47] Cummings J L,Mega M, Gray K, et al. The Neuropsychiatric Inventory: comprehensive assessmentof psychopathology in dementia[J]. Neurology,1994,44(12):2308-2314. DOI:10.1212/WNL.44.12.2308

[48] Sheikh F, Ismail Z, Mortby M E,et al. Prevalence of mild behavioral impairment in mild cognitive impairmentand subjective cognitive decline, and its association with caregiver burden[J].Int Psychogeriatr,2017:1-12. DOI:10.1017/S104161021700151X

[49] Dauphinot V,Ravier A, Novais T, et al. Risk Factors of Caregiver Burden Evolution, forPatients With Subjective Cognitive Decline or Neurocognitive Disorders: ALongitudinal Analysis[J]. J Am Med Dir Assoc,2016,17(11):1037-1043. DOI:10.1016/j.jamda.2016.07.003

[50] Pfeffer R I, Kurosaki T T,Harrah C J, et al. Measurement of functional activities in older adults in thecommunity[J]. J Gerontol,1982,37(3):323-329. DOI: 10.1093/geronj/37.3.323

[51] Buysse D J,Reynolds C R, Monk T H, et al. The Pittsburgh Sleep Quality Index: a newinstrument for psychiatric practice and research[J]. PsychiatryRes,1989,28(2):193-213. DOI: 10.1016/0165-1781(89)90047-4

[52] 劉賢臣，唐茂芹，胡蕾，等. 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)的信度和效度研究[J]. 中華精神科雜志,1996(02):103-107.DOI: 無

[53] Stiasny-Kolster K, Mayer G,Schafer S, et al. The REM sleep behavior disorder screening questionnaire--anew diagnostic instrument[J]. Mov Disord,2007,22(16):2386-2393. DOI:10.1002/mds.21740

[54] Nomura T, Inoue Y, Kagimura T,et al. Utility of the REM sleep behavior disorder screening questionnaire(RBDSQ) in Parkinson's disease patients[J]. Sleep Med,2011,12(7):711-713.DOI:10.1016/j.sleep.2011.01.015

[55] Johns M W. Anew method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale[J].Sleep,1991,14(6):540-545. DOI: 10.1093/sleep/14.6.540

[56] Oldfield R C. The assessmentand analysis of handedness: the Edinburgh inventory[J].Neuropsychologia,1971,9(1):97-113. DOI: 10.1016/0028-3932(71)90067-4

[57] Edlin J M,Leppanen M L, Fain R J, et al. On the use (and misuse?) of the EdinburghHandedness Inventory[J]. Brain Cogn,2015,94:44-51. DOI:10.1016/j.bandc.2015.01.003

[58] Gifford K A, Liu D, Romano R R,et al. Development of a subjective cognitive decline questionnaire using itemresponse theory: a pilot study[J]. Alzheimers Dement (Amst),2015,1(4):429-439.DOI:10.1016/j.dadm.2015.09.004

[59] Hao L, WangX, Zhang L, et al. Prevalence, Risk Factors, and Complaints Screening ToolExploration of Subjective Cognitive Decline in a Large Cohort of the ChinesePopulation[J]. J Alzheimers Dis,2017,60(2):371-388. DOI:10.3233/JAD-170347