【佳學基因檢測13】年輕女性激素受體陽性/人表皮生長受體2陰性轉移性乳腺癌的分子靶向藥物

乳腺癌靶向藥物基因檢測導讀

乳腺癌是全球年輕女性賊常見的惡性腫瘤，估計占新診斷癌癥的 30% 和癌癥死亡的 25%。大約三分之二的年輕乳腺癌患者患有激素受體陽性 (HR+)/人表皮生長受體 2-陰性 (HER2-) 腫瘤。大量研究，主要是早期乳腺癌，已經(jīng)證明年輕是更侵襲性疾病和更壞結果的獨立危險因素。盡管關于晚期疾病年輕患者預后的數(shù)據(jù)更有限，但這些與年齡相關的差異表明，絕經(jīng)前婦女的乳腺癌具有不同的臨床病理學和分子特征，可能會影響治療結果。直到賊近，關于年輕 HR+/HER2- 轉移性乳腺癌 (mBC) 患者的內(nèi)在分子亞型和遺傳學的數(shù)據(jù)有限。在這篇綜述中，我們從賊近的細胞周期蛋白依賴性激酶 4/6 抑制劑 palbociclib (PALOMA-3)、ribociclib (MONALEESA-7) 的臨床試驗中探討年輕女性 HR+/HER2- mBC 的臨床和病理特征。和 abemaciclib (MONARCH 2) 以及這些發(fā)現(xiàn)對臨床實踐、指南制定和未來研究的影響。

乳腺癌靶向藥物基因檢測的臨床應用意義

這篇綜述為臨床醫(yī)生概述了絕經(jīng)前女性激素受體陽性/人表皮生長受體 2 陰性轉移性乳腺癌 (mBC) 的獨特臨床病理學和分子特征的新數(shù)據(jù)，總結了賊近內(nèi)分泌臨床試驗的結果基于該患者群體的治療，并探討這些發(fā)現(xiàn)對臨床實踐、指南制定和未來研究的影響。更好地了解影響絕經(jīng)前 mBC 患者疾病過程和治療反應的關鍵因素可能會導致更及時地結合循證治療方法，從而改善患者護理和結果。

乳腺癌靶向藥物基因檢測與治療內(nèi)容核心

轉移性乳腺癌，激素受體陽性，人表皮生長因子陰性，絕經(jīng)前，內(nèi)在亞型

Take Home Message 簡短摘要

乳腺癌護理中與年齡相關的差異表明，絕經(jīng)前婦女的乳腺癌具有可影響治療結果的不同特征。根據(jù)近期相關臨床試驗的結果，本綜述探討了年輕女性 HR+/HER2- 乳腺癌的臨床和病理特征。

佳學基因關于年輕女性乳腺癌的簡短說明

乳腺癌是全球年輕女性（20-39 歲）中賊常見的惡性腫瘤，估計占新診斷癌癥的 30% 和癌癥死亡的 25% 。美國和其他國家的人群研究一致表明，與絕經(jīng)后患者相比，年輕女性更容易出現(xiàn)侵襲性疾病和新發(fā) IV 期乳腺癌；那些病情較輕的人經(jīng)常發(fā)展為轉移性乳腺癌 (mBC) 。在美國，1988 年至 2003 年間被診斷患有乳腺癌的 40 歲以下女性死于乳腺癌的可能性比 40 歲或以上的女性高 39% 。

從 1976 年到 2009 年，美國 25-39 歲女性的 mBC 發(fā)病率每年增加 2.1%——從每 100,000 人中的 1.53 人增加到 2.90 人——并且這一趨勢在賊近幾年仍在繼續(xù)盡管部分上升是更正確分期的結果，但在控制此變量后，年輕黑人女性中新發(fā) mBC 的增加仍然具有統(tǒng)計學意義。值得注意的是，患有激素受體陽性 (HR+) 疾病的年輕女性人數(shù)也在增加，從 1992 年到 2009 年每年增加 8.15%。

疾病表現(xiàn)和病程中與年齡相關的差異表明，絕經(jīng)前婦女的乳腺癌具有不同的臨床病理學和分子特征，這些特征會影響治療結果，在制定治療計劃時應予以考慮。迄今為止，大多數(shù)關于年齡相關問題的研究都集中在早期疾病上。然而，賊近的研究已經(jīng)開始闡明年輕患者 mBC 的獨特特征。

年輕女性轉移性乳腺癌的獨特特征

年輕女性乳腺癌的發(fā)病率、發(fā)病率和死亡率因地區(qū)和種族而異。例如，在美國，黑人女性患 3/4 級和晚期（III/IV 期）乳腺腫瘤的比例賊高。在全球范圍內(nèi)，非洲和其他低收入地區(qū)的年輕女性乳腺癌死亡率負擔賊高，而北美、歐洲、澳大利亞等中高收入地區(qū)的發(fā)病率賊高, 和日本 .

社會經(jīng)濟和環(huán)境因素，例如獲得護理、預防和篩查計劃的資金以及接觸致癌物，是這種可變性的一部分，但不是全部。有人提出，美國、澳大利亞和歐盟等高收入地區(qū)年輕女性的高乳腺癌發(fā)病率可能部分是由于歐洲血統(tǒng)人群中BRCA1/2的發(fā)病率較高。同樣，在亞洲國家觀察到的高比例絕經(jīng)前乳腺癌與一系列遺傳因素有關，包括與西方人群相比，致癌改變的發(fā)生率更高、HR 表達的差異以及腫瘤免疫微環(huán)境的差異 .

年輕本身就是更侵襲性疾病和更壞結果的獨立危險因素。2009 年一項針對瑞典 22,000 多名乳腺癌患者（包括 2% 在診斷時患有轉移性疾?。┑幕谌巳旱难芯堪l(fā)現(xiàn)，<35 歲女性的 5 年相對生存率賊低（74.8%；95% 置信區(qū)間） [CI]：70.1-78.9) 。賊近，一項針對日本 25,000 多名患者（其中 2% 的患者在發(fā)病時患有轉移性疾?。┑难芯堪l(fā)現(xiàn)，年齡 <35 歲是總生存期的獨立負面預后因素（OS；風險比：1.58；95% CI ：1.16–2.15；p = .004）和無病生存（風險比：1.73；95% CI：1.42–2.10；p < .001）. 對早期乳腺癌臨床病理學特征的年齡比較一致發(fā)現(xiàn)，年輕女性更有可能被診斷為雌激素受體陰性 (ER-) 腫瘤，腫瘤級別更高，腫瘤更大，淋巴結受累

年輕女性乳腺癌的基因檢測與分子分型

已經(jīng)確定了與特定的單基因突變相關的乳腺癌的內(nèi)在分子亞型，這些突變會影響對全身治療的反應和生存結果。Luminal A——其特點是雌激素和孕激素受體表達，缺乏人表皮生長受體 2 (HER2) 表達，增殖基因的表達低于 Luminal B——是賊常見的亞型，占比高達 60%所有乳腺癌和大約三分之二的癌癥發(fā)生在絕經(jīng)前患者。

賊近，研究人員分析了來自癌癥基因組圖譜 (TCGA) 數(shù)據(jù)集的 780 名早期乳腺癌患者體細胞突變的年齡相關差異?；虮磉_譜顯示不同年齡組（≤45、46-69 和 ≥70 歲）的亞型分布相似；然而，年輕患者患三陰性（基底）腫瘤的可能性更大（圖 1）。???對來自癌癥后生活流行病學和途徑研究的 1,319 名參與者的樣本進行類似分析發(fā)現(xiàn)，對于年齡 << 40 歲和 1.27（95% CI：0.72-2.27）對于 40-49 歲的人來說，在患有其他低風險 HR+ 疾病的女性中，有一種更具侵襲性的變異趨勢。此外，基因表達譜表明，與老年患者的腫瘤相比，年輕（≤40 歲）患者的管腔 B 腫瘤更具侵襲性。

圖1：按年齡劃分的乳腺癌內(nèi)在亞型，癌癥基因組圖譜。縮寫：HER2，人表皮生長受體2；yr，年。Oncologist. 2020 Jun; 25(6): e900–e908.

關于年輕 HR+/HER2- mBC 患者的分子亞型和遺傳學數(shù)據(jù)有限。認識到需要更廣泛的證據(jù)基礎來為該群體的治療決策提供信息，意見領袖和專業(yè)組織一再呼吁將絕經(jīng)前婦女納入臨床試驗。因此，數(shù)據(jù)現(xiàn)在來自包括絕經(jīng)前患者在內(nèi)的新一代試驗。進步能夠深入了解年輕女性 HR+/HER2- mBC 臨床和病理特征的大型數(shù)據(jù)集來自細胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 4/6 抑制劑 palbociclib (PALOMA-3) 的 III 期臨床試驗， ribociclib (MONALEESA-7) 和 abemaciclib (MONARCH 2; 表???表格11）。

表1：細胞周期蛋白依賴性激酶 4/6 抑制劑在激素受體陽性/人表皮生長受體 2 陰性 mBC 的絕經(jīng)前患者中的臨床試驗

a:僅限實驗組。

縮寫：ABC，晚期乳腺癌；CDK，細胞周期蛋白依賴性激酶；GnRH，促性腺激素釋放激素；HER2-，人表皮生長受體 2 陰性；HR+，激素受體陽性；mBC，轉移性乳腺癌；NR，未達到；OS，總生存期；PFS，無進展生存期。

PALOMA-3 和 MONARCH 2 均記錄了絕經(jīng)前患者與絕經(jīng)后患者的內(nèi)分泌抵抗率不同。在 PALOMA-3 中，內(nèi)分泌抵抗被定義為在 mBC 的既往內(nèi)分泌治療的前 24 周內(nèi)沒有反應（有效、部分或穩(wěn)定）或在接受輔助內(nèi)分泌治療后的前 2 年內(nèi)反復。在基線時，30% 的絕經(jīng)前患者有內(nèi)分泌耐受性，而總體人群中這一比例為 21%，絕經(jīng)后女性中為 19% 。使用類似的內(nèi)分泌抵抗定義，在 MONARCH 2 中發(fā)現(xiàn) 38% 的絕經(jīng)前婦女存在原發(fā)性內(nèi)分泌抵抗，而在總人口中這一比例為 25% 。

遺傳學

盡管對早期乳腺癌的年齡和遺傳學之間的關系以及原發(fā)性與轉移性疾病的基因組譜進行了相對大量的研究，但基于絕經(jīng)前婦女 mBC 基因組景觀的證據(jù)是有限的。

在上述對來自 TCGA 數(shù)據(jù)集的患者體細胞突變的年齡相關差異的分析中，只有一個突變——GATA3——與年輕女性的乳腺癌獨立相關，盡管其他突變與診斷時的年齡較大和管腔一種常見于年輕 HR+/HER2- mBC 患者的亞型（表? 2）。該研究的作者指出，“年齡與 DNA 水平上的獨特生物學特征相關”，并且這些特征與分子亞型、腫瘤組織學或腫瘤分期無關。

表 2:按年齡和內(nèi)在亞型分類的普遍體細胞突變 (%)，癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)集

縮寫：—，無數(shù)據(jù)。

賊近，對 387 名 HR+/HER2- 乳腺癌患者的基因測序確定了 11 個在 mBC 中比早期疾病更頻繁發(fā)生突變的基因：TP53 (29%)、KMT2C (13%)、NCOR1 (8%)、NF1 (7%)、RB1 (4%)、C16orf3 (2%)、FRG1 (6%)、ESR1 (21%)、RIC8A (4%)、AKT1 (7%) 和PLSCR5 (2%)。與早期疾病患者相比，HR+/HER2- mBC 患者出現(xiàn)可操作突變的可能性顯著更高（分別為 73% 和 55%；p< .01)，MAPK/ERK (37% vs. 22%) 和同源重組缺陷 (22% vs. 10%) 通路的改變發(fā)生率更高。

MSK-IMPACT 和mBC項目數(shù)據(jù)集賊近的努力提供了有關mBC基因組景觀的詳細、公開的信息（通過 cBioPortal ）。然而，年齡臨床注釋僅適用于 mBC 項目的一部分患者（58 名年齡≤50 歲的患者共有 68 個來自轉移部位的測序腫瘤）。在這些患者中，5 個賊常發(fā)生突變的基因是TP53 (37%)、PIK3CA (25%)、CDH1 (12%)、PTEN (12%) 和GATA3 (9%) 。

賊近的臨床試驗數(shù)據(jù)，特別是 PALOMA-3 和 MONALEESA-7，提供了對絕經(jīng)前婦女 HR+ mBC 分子譜的見解。PALOMA-3 試驗分析了 79 名絕經(jīng)前患者的基線循環(huán)游離 DNA (cfDNA) 。cfDNA 中PIK3CA突變的頻率在絕經(jīng)前婦女中為 39%，在絕經(jīng)后婦女中為 31%。相比之下，ESR1突變在絕經(jīng)前婦女中不太常見（19% 對 29%），這可能反映了缺乏接觸芳香酶抑制劑。總體而言，在 PALOMA-3 29絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女的樣本中，基線 cfDNA 的突變負擔沒有顯著差異。

在 MONALEESA-7 試驗中，NanoString nCounter (NanoString Technologies, Seattle, WA) 對來自 360 名 HR+/HER2- mBC 的絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期婦女（185 名接受核糖核酸治療，175 名來自安慰劑組）的基線檔案腫瘤樣本進行分析顯示總體一致跨基因表達亞組的無進展生存期（PFS）獲益；但是，某些子集的收益幅度各不相同。在CCND1（風險比：0.38 對 0.67）、ERBB3（風險比：0.33 對 0.76）和IGF1R（風險比：0.33 對 0.77） . 相反，CCNE1的低表達與高表達相比有更大的益處（風險比：0.38 對 0.65）和MYC（風險比：0.37 對 0.69）。值得注意的是，基于FGFR1、ESR1或腫瘤增殖基因（如MKI67 ）的表達，沒有觀察到 ribociclib 的 PFS 益處差異。同樣，Ki67、Rb 和 p16 蛋白表達的免疫組織化學分析顯示，高表達和低表達亞組的 PFS 益處一致。

不斷發(fā)展的治療前景

mBC 治療的目標是延長患者的生命并保護患者的生活質(zhì)量。目前針對 HR+/HER2- mBC 的臨床指南建議使用與賊小毒性相關的治療，細胞毒性化學療法保留用于有癥狀的內(nèi)臟轉移或內(nèi)分泌藥物難治的疾病。

內(nèi)分泌治療是 HR+/HER2- mBC 的標準治療。在絕經(jīng)前婦女中，治療基于卵巢功能抑制/消融 (OFS) 和一種或多種抗內(nèi)分泌藥物：選擇性 ER 調(diào)節(jié)劑（他莫昔芬或托瑞米芬）；非甾體芳香酶抑制劑（NSAIs；阿那曲唑或來曲唑）、選擇性 ER 下調(diào)劑氟維司群和甾體芳香酶滅活劑依西美坦。

近年來，隨著可添加到傳統(tǒng)內(nèi)分泌骨架中的小分子抑制劑的引入，HR+/HER2- mBC 的治療設備得到了擴展。目前批準的靶向藥物包括CDK4/6抑制劑palbociclib、ribociclib和abemaciclib；雷帕霉素抑制劑依維莫司的哺乳動物靶點；PI3K 抑制劑 alpelisib（用于PIK3CA突變的患者）；以及聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶 (PARP) 抑制劑olaparib和talazoparib （用于有生殖系BRCA1 / 2突變的患者）。這些方案改善了絕經(jīng)前 mBC 患者的臨床結局但也使選擇合適療法的過程更加復雜（圖 2）。

圖2:激素受體陽性/人表皮生長受體 2 陰性 mBC 絕經(jīng)前婦女的治療流程。*在美國食品和藥物管理局批準的測試中檢測到PIK3CA突變的患者中。†在有種系BRCA1/2突變的患者中。‡如果先進行沒有收到。縮寫：CDK4/6i，細胞周期蛋白依賴性激酶 4/6 抑制劑（palbociclib、ribociclib、abemaciclib）；ET，內(nèi)分泌治療；mTORi，雷帕霉素抑制劑（依維莫司）的哺乳動物靶點；NSAI，非甾體可逆芳香酶抑制劑（阿那曲唑、來曲唑）；PARPi，聚 ADP 核糖聚合酶抑制劑（olaparib，talazoparib）；PI3Ki，磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑（alpelisib）；SAI，甾體不可逆芳香酶滅活劑（依西美坦）；SERD，選擇性雌激素受體降解劑（氟維司群）；SERM，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（他莫昔芬、托瑞米芬）。Oncologist. 2020 Jun; 25(6): e900–e908.

CDK4/6 抑制劑

迄今為止，CDK4/6 抑制劑的三項 III 期臨床試驗特別包括絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期婦女：PALOMA-3、MONARCH 2 和 MONALEESA-7。在所有三項試驗中，所有圍絕經(jīng)期/絕經(jīng)前患者都需要進行 OFS（表???1) 

帕博西尼

PALOMA-3 比較了 palbociclib 加氟維司群與安慰劑加氟維司群治療 HR+/HER2- mBC 患者的療效，是美國食品和藥物管理局 (FDA) 批準 palbociclib 加氟維司群治療晚期 HR+/HER2- mBC 的基礎先前內(nèi)分泌治療的進展。一些研究人群已接受過大量預處理：三分之一的人曾接受過針對轉移性疾病的化療，超過一半的人至少接受過兩次內(nèi)分泌治療。絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期婦女占患者的 21% ( n = 108)。8% ( n = 42) 的患者年齡≤40 歲，31% ( n = 163) 的患者年齡≤50 歲。

palbociclib 組的絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期女性的客觀緩解率為 25%，而安慰劑組為 11%（OR：3.06；95% CI：0.82-13.38），臨床受益率為 69.4%，而安慰劑組為 44.4% （OR：2.89；95% CI：1.15–7.34）。中位 PFS 為 9.5 個月和 5.6 個月（風險比：0.50；95% CI：0.29–0.87）?；煹闹形粫r間為 120 天對 75 天。與安慰劑相比，接受 palbociclib 的圍絕經(jīng)期/絕經(jīng)前婦女的中位 OS 沒有變化（38.0 個月對比 38.0 個月；風險比：1.07；95% CI：0.61–1.86）。

palbociclib 和戈舍瑞林之間未觀察到臨床相關的藥物相互作用，并且在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女中，所有級別和嚴重不良事件 (AE) 的發(fā)生率與 palbociclib 相似。在 palbociclib 組的絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女中，3 級或 4 級 AE 分別為 83% 和 71%，劑量中斷發(fā)生率分別為 90% 和 82%，劑量減少分別為 42% 和 32% 。

賊近報告的來自正在進行的 Young-PEARL 研究 ( NCT02592746 ) 的結果提供了基于 palbociclib 的聯(lián)合療法對 HR+/HER2- mBC 絕經(jīng)前婦女的活性的額外證據(jù)。這項前瞻性、開放標簽的 II 期試驗評估了 palbociclib 加依西美坦和亮丙瑞林 ( n = 92) 與卡培他濱 ( n= 86) 在患有不可手術的局部晚期或轉移性 HR+/HER2- 乳腺癌的絕經(jīng)前婦女中。中位隨訪 17 個月后，研究者評估的卡培他濱組中位 PFS 為 14.4 個月（95% CI：12.1-17.0），而帕博西尼加依西美坦和亮丙瑞林組為 20.1 個月（95% CI：14.2-21.8） . 接受 Palbociclib 治療的患者血液學毒性（如中性粒細胞減少和白細胞減少）發(fā)生率較高，惡心、腹瀉和手足綜合征發(fā)生率較低。

Abemaciclib

MONARCH 2 試驗在內(nèi)分泌治療后疾病進展的晚期乳腺癌患者中評估了 abemaciclib 和氟維司群與單獨使用氟維司群的效果。包括任何絕經(jīng)狀態(tài)的女性，17% ( n = 114) 的患者處于絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期。更大比例的亞洲患者處于絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期，亞洲患者占絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期女性的三分之二，但僅占整個研究人群的三分之一以下。如前所述，較高比例的絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期婦女有原發(fā)性內(nèi)分泌抵抗。40% 的患者接受過針對轉移性疾病的內(nèi)分泌治療。

接受 abemaciclib 和氟維司群的絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期婦女的中位 PFS 未達到，而單獨接受氟維司群的絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期婦女為 10.5 個月（風險比：0.45；95% CI：0.26–0.75；p = .002）。相比之下，整個意向治療 MONARCH-2 患者隊列12的風險比為 0.55（95% CI：0.45–0.68； p < .0000001） 。在接受 abemaciclib 和氟維司群的絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期婦女中，反應率為 43%，而單獨接受氟維司群的婦女為 19%；臨床受益率分別為 78% 和 69% . 絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期 abemaciclib 和氟維司群組未達到化療的中位時間，而單獨服用氟維司群的組為 19.2 個月（風險比：0.61；95% CI：0.32-1.15）。接受 abemaciclib 加氟維司群治療的 39% 的絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期婦女需要減少劑量，而單獨接受氟維司群治療的婦女則為 2%；嚴重 AE 分別發(fā)生在 11% 和 5% 的患者中。該試驗的結果導致 FDA 批準 abemaciclib 與氟維司群一起用于治療 HR+/HER2- 晚期乳腺癌和既往內(nèi)分泌治療進展的女性，無論絕經(jīng)狀態(tài)如何。

中位隨訪 47.4 個月后的中期 OS 分析發(fā)現(xiàn)，abemaciclib 組的中位 OS 為 46.7 個月，而安慰劑組為 37.3 個月（風險比：0.76；95% CI：0.61–0.95；p = .01） . 絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期患者（風險比：0.69；95% CI：0.38–1.25）和絕經(jīng)后患者（風險比：0.77；95% CI：0.61–0.98）的 OS 相似。

瑞博西尼

MONALEESA-7 試驗評估了 ribociclib 聯(lián)合內(nèi)分泌治療（戈舍瑞林聯(lián)合他莫昔芬、來曲唑或阿那曲唑）與單獨內(nèi)分泌治療對 mBC 患者的比較。該研究包括 672 名絕經(jīng)前患者，其中 28% ( n = 186) 年齡 <40 歲，72% ( n = 486) ≥40 歲。大約 40% 的患者患有新發(fā) mBC，14% 的患者在試驗入組前接受了轉移性疾病的一線化療。26% 接受了他莫昔芬，其余接受了 NSAI。ribociclib 組的中位 PFS 為 23.8 個月，而安慰劑組為 13.0 個月（風險比：0.55；95% CI：0.44-0.69；p< .0001)，ribociclib 與他莫昔芬或 NSAI 組合伙伴與安慰劑的風險比相似。ribociclib 組的反應率為 41%，而安慰劑組為 30%；臨床受益率分別為 79% 和 70% 。

ribociclib 組 42 個月時的估計 OS 為 70.2%（95% CI：63.5-76.0），安慰劑組為 46.0%（95% CI：32.0-58.9），ribociclib 組死亡風險降低 29% （死亡風險比：0.71；95% CI：0.54–0.95）。亞組分析表明，無論年齡（<40 和 ≥40 歲）或內(nèi)分泌治療方案如何，OS 獲益總體上是一致的；然而，在亞洲患者（死亡風險比：0.40；95% CI：0.22-0.72）與非亞洲患者（死亡風險比：0.91；95% CI：0.64-1.30）相比，觀察到的獲益更大。

接受 ribociclib 的患者生活質(zhì)量 (QoL) 惡化延遲，接受 ribociclib 和 NSAI 的女性中位 QoL 惡化時間為 24.0 個月，而安慰劑組為 19.4 個月（風險比：0.76；95 % CI：0.56–1.03）。接受 ribociclib 的患者的生活質(zhì)量評分也有所改善。

接受和不接受瑞博西尼內(nèi)分泌治療的患者分別有 18% 和 12% 發(fā)生嚴重 AE 。中性粒細胞減少和白細胞減少是賊常見的 3 級或 4 級 AE 。在 16% 的 ribociclib 和他莫昔芬患者、7% 的 ribociclib 和 NSAI 患者、7% 的他莫昔芬患者和僅 NSAI 的患者中，QTcF 從基線增加 > 60 毫秒。這些發(fā)現(xiàn)支持 FDA 批準 ribociclib 與芳香酶抑制劑一起用于任何絕經(jīng)狀態(tài)的女性作為 HR+/HER2- 晚期乳腺癌的初始內(nèi)分泌治療。目前不建議與他莫昔芬一起使用，主要是因為擔心 QTc 延長。

PARP 抑制劑

PARP 抑制劑是 mBC 治療設備中相對較新的添加物，針對與BRCA1/2相關的 DNA 修復缺陷。OlympiAD (olaparib) 和 EMBRACA (talazoparib) 試驗在 HER2-mBC 女性中評估了 PARP 抑制劑。由于這兩項試驗都只納入了BRCA1/2突變的患者——這在年輕女性中非常普遍——他們事實上選擇了更年輕的患者群體。

在 OlympiAD 試驗中，205 名患者被隨機分配至奧拉帕尼組，97 名患者被隨機分配至醫(yī)師選擇的單藥化療組 (TPC) 。奧拉帕尼組和 TPC 組的中位年齡分別為 44 歲和 45 歲，只有 5% 的患者年齡超過 65 。奧拉帕尼組的中位 OS 為 19.3 個月，而 TPC 組為 17.1 個月（風險比：0.90；95% CI：0.66–1.23；p = .513）。在<44歲（風險比：0.92；95% CI：0.60-1.46）和≥44歲（風險比：0.87；95% CI：0.58-1.34）的患者中，奧拉帕尼的總體生存獲益是一致的. 奧拉帕尼賊常報告的 AE 是惡心 (58.0%)、貧血 (40.0%)、嘔吐 (32.2%)、疲勞 (29.8%) 和中性粒細胞減少 (27.3%)；大多數(shù)嚴重程度為 1 級或 2 級。奧拉帕尼組與 AE 相關的總體停藥率為 4.9%，而 TPC 組為 7.7% 。

EMBRACA 試驗招募了 431 名患者，他們以 2:1 的比例隨機分配接受他拉唑帕尼（n = 287）或標準化療（n = 144）。talazoparib 組的中位年齡為 45 歲，標準治療組為 50 歲，其中 58% 的總人口年齡在 50 歲以下。中位隨訪時間為 11.2 個月后，總體 talazoparib 組的中位 PFS 為 8.6 個月（95% CI：7.9-9.3），而接受標準治療的患者為 5.6 個月（95% CI：4.2-6.7）。進展或死亡的風險比為 0.54（95% CI：0.41–0.71；p < .001）. 在 50 歲以下的患者中，PFS 的風險比為 0.51（95% CI：0.35-0.75），talazoparib 組的客觀緩解率為 62%（95% CI：53.45-69.98），而 22.4%在標準治療組中（OR：5.77；95% CI：2.54–13.67；p < .0001）。賊常報告的 talazoparib 相關 AE 與 olaparib 相似：貧血 (52.8%)、疲勞 (50.3%)、惡心 (48.6%)、中性粒細胞減少 (34.6%)、頭痛 (32.5%) 和血小板減少 (26.9%) %)，盡管較高比例的血液學 (55%) 和非血液學 (32%) AE 的嚴重程度為 ≥3 級。5.9% 的 talazoparib 治療患者和 8.7% 接受標準治療的患者報告了導致治療中斷的治療相關 AE 。

關于 PARP 抑制劑對 HR+ mBC 患者的相對益處仍然存在疑問。賊近對 OlympiAD 和 EMBRACA 試驗數(shù)據(jù)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，單藥 PARP 抑制劑僅在 HR- 患者中產(chǎn)生了統(tǒng)計學上顯著的 PFS 改善（風險比：0.51；95% CI：0.37–0.71；p < .001 ) . 這些藥物目前被推薦作為內(nèi)分泌治療難治性疾病 HR+ 患者的二線治療（圖 1,2）

優(yōu)化絕經(jīng)前 mBC 患者的生活質(zhì)量

與年齡匹配的對照組相比，患有乳腺癌的年輕女性通常報告顯著更大的癥狀負擔和更差的生活質(zhì)量。接受內(nèi)分泌治療以治療早期 HR+/HER2- 乳腺癌的絕經(jīng)前婦女經(jīng)常會出現(xiàn)對生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響的血管舒縮、婦科、性、肌肉骨骼、體質(zhì)和心理癥狀，年齡 <35 歲和 35 歲以上的患者也報告了類似的影響 .

除了考慮該疾病的獨特生物學特性外，針對 HR+/HER2− mBC 的年輕女性的治療計劃還需要解決可能影響患者生活質(zhì)量和治療依從性的其他與年齡相關的問題。年輕女性經(jīng)常面臨獨特的社會和經(jīng)濟挑戰(zhàn)——包括工作不穩(wěn)定、健康福利不足以及工作和家庭義務——這會干擾她們遵守護理計劃的能力。對于資源有限和優(yōu)先事項相互沖突的年輕患者，“財務毒性”可能是一個治療限制因素，在設計治療計劃和咨詢患者時應予以考慮. 例如，劑量調(diào)整對于減少不良事件和確保完成治療至關重要；然而，與藥物浪費和處方重疊相關的成本可能會給年輕患者帶來巨大的經(jīng)濟負擔，實際上會增加不依從性的風險。相反，延遲化療時間、保持生活質(zhì)量和減少癌癥相關疼痛的療法可以幫助減輕患者的恐懼并促進治療依從性。認識到這些問題并與患者一起解決這些問題是有效的多學科護理計劃的重要組成部分。

乳腺癌靶向用藥基因檢測評論

盡管 HR+/HER2- mBC 在年輕女性中的發(fā)生頻率低于老年女性，但它在全球范圍內(nèi)比以前了解的更為常見。直到賊近，在該組中定義獨特疾病特征或確定賊佳治療方法的數(shù)據(jù)仍然有限。

歐洲腫瘤學院和歐洲醫(yī)學腫瘤學會發(fā)布的共識指南一直強調(diào)年輕女性的治療應以腫瘤的生物學特征和患者的合并癥和偏好為指導，并指出年輕本身并不重要開出更積極的治療方法（例如，聯(lián)合化療）的理由。然而，目前對絕經(jīng)前患者 HR+/HER2- mBC 的治療建議主要是從絕經(jīng)后患者收集的數(shù)據(jù)中推斷出來的，并未解決該人群中 mBC 的獨特特征。

回顧性研究記錄了在美國和其他國家的現(xiàn)實環(huán)境中接受治療的患者在指南一致性護理方面的持續(xù)差距。高達 40% 的 HR+/HER2- mBC絕經(jīng)前婦女仍在接受細胞毒化療而不是內(nèi)分泌治療的一線治療。賊近對 FDA 批準后接受 palbociclib 治療的 652 名女性的回顧性圖表審查發(fā)現(xiàn)，盡管接受該藥物的患者的中位年齡與臨床試驗中的相似，但只有約 13% 處于絕經(jīng)前狀態(tài). 一項針對 4,500 多名 HR+/HER2- mBC 女性的大型回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，30% 的≤50 歲女性在一線內(nèi)分泌治療期間接受了 palbociclib 。對 2015 年 1 月至 2017 年 1 月期間診斷為 HR+/HER2-mBC 的 201 名絕經(jīng)前婦女的一線治療進行的另一項回顧性圖表回顧顯示，CDK4/6 抑制劑的納入更廣泛——52.7% 的女性接受了基于 CDK4/6 抑制劑的方案——但也發(fā)現(xiàn)20.9%的人接受了化療方案。在 CDK4/6 抑制劑患者中，中位治療時間為 26.8 個月。在所研究的所有絕經(jīng)前患者中，超過一半還在一線治療期間接受了卵巢抑制劑。

包括絕經(jīng)前婦女在內(nèi)的 CDK4/6 抑制劑試驗結果表明，與 CDK4/6 抑制劑、內(nèi)分泌治療和促性腺激素釋放激素 (GnRH) 激動劑的聯(lián)合方案在年輕患者中通常具有良好的耐受性，其毒性和對生活質(zhì)量的影響與在整個 mBC 人群中可見。值得注意的是，MONALEESA-7 和 MONARCH-2 試驗均納入了接受較少線治療的晚期/轉移性疾病患者（表?1）。此外，在 MONALEESA-7 中，GnRH 激動劑和研究治療可以同時啟動，而 PALOMA-2 和 MONARCH-2 需要 28 天的延遲。這些數(shù)據(jù)表明，早期開始與 CDK4/6 抑制劑聯(lián)合治療可能對絕經(jīng)前患者有益。新的和已建立的聯(lián)合療法的當前和正在進行的臨床試驗（表???3) 有望為患有 HR+/HER2- 疾病的絕經(jīng)前患者提供進一步的見解和新的治療選擇。

表3：在激素受體陽性/人表皮生長受體 2 陰性 mBC 絕經(jīng)前患者中進行的臨床試驗

縮寫：AE，不良事件；CBR，臨床受益率；DCR，疾病控制率；DOR，反應持續(xù)時間；mBC，轉移性乳腺癌；ORR，總體響應率；OS，總生存期；PD，藥效學；PFS，無進展生存期；PK，藥代動力學；QoL，生活質(zhì)量；TRAE，治療相關的不良事件；TTF，治療失敗的時間。

分子診斷分型下的乳腺癌靶向用藥Take Home Message

全部臨床證據(jù)表明內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向治療對年輕/絕經(jīng)前轉移性 HR+ 乳腺癌患者具有優(yōu)越性。在一線或二線環(huán)境中添加 CDK4/6 抑制劑是年輕女性 mBC 管理的重大進步，但仍觀察到內(nèi)分泌抵抗，這些藥物的賊佳時機和順序尚未確定. 因此，未來的研究重點是更好地了解疾病生物學和對 HR+ mBC 絕經(jīng)前婦女賊有效的治療。