國家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于印發(fā)兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)
12個病種診療規(guī)范（2021年版）的通知
國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2021〕249號
各省、自治區(qū)、直轄市及新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團衛(wèi)生健康委：
為進一步提高兒童血液病、惡性腫瘤診療規(guī)范化水平，保障醫(yī)療質(zhì)量與安全，按照《關(guān)于進一步擴大兒童血液病惡性腫瘤救治管理病種范圍的通知》（國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2021〕107號）要求，我委組織國家兒童醫(yī)學中心（北京兒童醫(yī)院）開展了兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)12個病種的診療規(guī)范制修訂工作，形成了相關(guān)病種診療規(guī)范（2021年版）。現(xiàn)印發(fā)給你們（可在國家衛(wèi)生健康委網(wǎng)站醫(yī)政醫(yī)管欄目下載），請結(jié)合臨床診療實際參照執(zhí)行。
兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細胞腫瘤診療規(guī)范 （2021 年版）
一、概述
中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細胞腫瘤(germ cell tumors，GCTs) 起源于原始生殖細胞，包括生殖細胞瘤、胚胎癌、內(nèi)胚竇癌、 絨毛膜上皮癌、畸胎瘤（成熟畸胎瘤和未成熟畸胎瘤）、混 合性生殖細胞瘤，且除外睪丸、縱隔及婦科生殖系統(tǒng)原發(fā)生 殖細胞腫瘤腦轉(zhuǎn)移。中樞神經(jīng)系統(tǒng) GCTs 多見于 15 歲以下的 兒童，診斷時的中位年齡為 10～14 歲。男性發(fā)生率略高于 女性，男女比例為 2:1 到 3:1 之間，其中松果體區(qū)域 GCTs 男性優(yōu)勢更加顯著。在北美和歐洲，中樞神經(jīng)系統(tǒng) GCTs 占 兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤的 0.5%～3%，在亞洲地區(qū)占兒 童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的 11%。
二、適用范圍
經(jīng)腫瘤組織病理學確診的或經(jīng)影像及腫瘤標記物臨床 診斷的 0～18 歲中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細胞腫瘤初診患兒。
三、診斷
（一）臨床表現(xiàn)
原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng) GCTs 通常發(fā)生在腦中軸線附近，賊 常見松果體區(qū)（45%）、鞍上區(qū)（20%～30%），為單發(fā)或多發(fā)病灶。其他部位發(fā)生率較低，可見于基底神經(jīng)節(jié)、腦室、丘腦、大腦半球和小腦。5%～25%患者同時出現(xiàn)鞍上區(qū)和松 果體區(qū)腫瘤，多見于生殖細胞瘤患者。
2.鞍區(qū)腫瘤:可能會經(jīng)歷數(shù)月至數(shù)年病史。通常表現(xiàn)為 下丘腦/垂體功能障礙，包括尿崩癥、青春期發(fā)育遲緩或性 早熟、生長發(fā)育落后等；還可引起眼科異常，如交叉或視神 經(jīng)受壓導致視力下降或視野缺損(典型的雙側(cè)偏盲)。尿崩癥 發(fā)生在 70%～90%患者，是賊常見前驅(qū)癥狀。顱壓增高癥狀不 明顯或滯后。
4.雙灶性顱內(nèi) GCTs:5%～25%患者同時出現(xiàn)鞍上區(qū)和松 果體區(qū)兩個部位病灶，兩者之間沒有連續(xù)性?；颊呖杀憩F(xiàn)為 松果體區(qū)占位性癥狀，如腦積水，但更多病例首先出現(xiàn)鞍上區(qū)病變癥狀，即下丘腦/垂體功能障礙或由于視覺通路受壓 而出現(xiàn)視覺癥狀。雙灶性顱內(nèi) GCTs 多見于生殖細胞瘤，多 認為是獨立的同步原發(fā)腫瘤。
（二）實驗室檢查
1.病理檢查
組織學上，純生殖細胞瘤是由具有豐富細胞質(zhì)的巨大的 多邊形未分化細胞組成，排列成巢狀，由結(jié)締組織條帶分隔。 NGGCTs 的組織學表現(xiàn)因細胞類型不同而不同，與起源于性腺 的生殖細胞腫瘤相似?；旌闲陨臣毎[瘤是由兩種或兩種 以上的不同生殖細胞腫瘤成份構(gòu)成。
3.腫瘤標記物：甲胎蛋白（AFP）和β-人絨毛膜促性腺 激素（β-hCG）是顱內(nèi) GCTs 的腫瘤標志物。生殖細胞瘤和 畸胎瘤患者通常表現(xiàn)為腫瘤標志物陰性，部分生殖細胞瘤患 者有合體滋養(yǎng)細胞存在，β-hCG 可輕度升高（<50 mIU/mL）。 β-hCG 極度增高應(yīng)考慮絨癌或含有絨癌成分，AFP 極度增高 應(yīng)考慮卵黃囊瘤成分的存在。腦脊液中 AFP 和β-hCG 的測定 比血清檢測更敏感，在沒有臨床禁忌癥的情況下，血清和腦 脊液中腫瘤標記物均應(yīng)送檢。中樞神經(jīng)系統(tǒng) GCTs 腫瘤標記 物水平（表 1）。
（三）診斷標準
中樞神經(jīng)系統(tǒng) GCTs 的診斷依賴于特異性癥狀、體征、 影像學、病理（如果可以得到）、血清或腦脊液的腫瘤標記 物測定。
2.臨床診斷（腫瘤組織手術(shù)切除或者活檢風險大的情況 下可采用）：具有典型臨床表現(xiàn)、松果體區(qū)或鞍上區(qū)原發(fā)性 腫瘤影像學特點，血清和(或)腦脊液 AFP 正常，β-hCG 3～ 50 mIU/mL，可臨床診斷為生殖細胞瘤。具有典型臨床表現(xiàn)、 腫瘤影像學特點，血清和（或）腦脊液 AFP＞正常值和（或） 血清和腦脊液β-hCG＞50 mIU/mL，則臨床考慮為非生殖細 胞瘤性生殖細胞腫瘤（NGGCTs）。
四、治療
本規(guī)范重點參考 COG、SIOP 方案和 CCCG 方案，提供的治療方案各醫(yī)院根據(jù)各自情況選擇應(yīng)用。特殊治療措施的選 擇、化療方案及適應(yīng)癥可參考《兒童原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖 細胞腫瘤多學科診療專家共識》的相關(guān)細則（中國小兒血液 與腫瘤雜志，2018 年第 23 卷第 6 期）。
（一）手術(shù)治療
1.活檢：對于疑似中樞神經(jīng)系統(tǒng) GCTs(除外成熟畸胎瘤) 的患者，應(yīng)充分考慮活檢以進行組織學診斷，除非手術(shù)的效 果弊大于利。此外，松果體區(qū)病變引起的梗阻性腦積水或鞍 區(qū)病變引起的急性視力惡化，需要立即進行神經(jīng)外科干預(yù)。 然而，外科活檢通常只能得到很小的樣本，這可能導致組織 學診斷不正確。
（二）放射治療
（1）影像學：頭顱及脊髓 MR 平掃+增強；胸 CT、腹部 及睪丸 B 超排除顱外疾患(睪丸，縱隔和婦科生殖細胞腫瘤) 顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。
（4）認知功能檢查：是評價治療效果的必備項目。
放療實現(xiàn)至少要經(jīng)過以下四個環(huán)節(jié)：體模階段、計劃設(shè) 計、計劃確認、計劃執(zhí)行。四個環(huán)節(jié)有機配合是放療取得成 功的關(guān)鍵。其中腫瘤正確定位、勾畫，重要器官保護以及優(yōu) 化設(shè)計的照射方案是治療的三要素。
（2）劑量：生殖細胞瘤：局部總劑量 DT 30～36 Gy， WVI/WBI/CSI 預(yù)防照射劑量 DT 20～24 Gy。NGGCTs：局部總 劑量 DT 45～60 Gy，鞍區(qū) DT≤54 Gy，CSI DT 30～36 Gy。
（1）患兒年齡越小，放療導致的后遺反應(yīng)越嚴重。特 別需要注意的是，鞍區(qū)的照射劑量是影響生存質(zhì)量的賊重要 因素。采用質(zhì)子治療可減輕遠期反應(yīng)。
（3）在保護正常組織的同時防止漏照。
（三）系統(tǒng)化療
五、并發(fā)癥及輔助治療
（一）內(nèi)分泌疾病
相當比例的中樞神經(jīng)系統(tǒng) GCTs 患者存在內(nèi)分泌疾病， 如垂體功能減退、尿崩癥、性激素分泌紊亂等，盡管腫瘤得 到了控制，但內(nèi)分泌疾病是有效、悠久、長期、很久性的，患者需要接受持續(xù)的 激素替代治療。
（二）放療并發(fā)癥
放療是中樞神經(jīng)系統(tǒng) GCTs 綜合治療的重要組成部分， 但放療對于兒童患者近遠期影響值得關(guān)注，尤其在年齡較小 的兒童。長期生存的患者可有智力下降、生長發(fā)育遲緩、內(nèi) 分泌功能紊亂、視野障礙、眼外運動障礙、不孕不育、學習 障礙和中風等后遺癥。接受全腦放療患者的全量表智商測量 低于全腦室放療組。
（三）化療毒副作用
化療藥物可能會引起肝腎功能、心臟毒性。如順鉑有神 經(jīng)毒性和耳毒性，用藥前及用藥過程中應(yīng)常規(guī)檢測聽力。鉑 類藥物會引起腎臟損害，用前需要計算腎小球濾過率 GFR， 若明顯降低，鉑類藥物需適當減量。異環(huán)磷、環(huán)磷酰胺均可 引起出血性膀胱炎，應(yīng)用時需要常規(guī)應(yīng)用美司鈉預(yù)防出血性 膀胱炎，并給與充分水化堿化液靜點，以預(yù)防破碎紅細胞堵 塞腎小管而造成腎臟不可逆的損害。化療后可引起骨髓抑制，表現(xiàn)為粒細胞減低、貧血、血小板減少，嚴重粒細胞缺乏時 可能出現(xiàn)嚴重感染?；熀蟪霈F(xiàn)粒細胞缺乏者可以化療后 24 小時開始給予粒細胞集落刺激因子注射。粒細胞缺乏合并感 染，在取送各種培養(yǎng)后，須立即給予初始經(jīng)驗性治療，待病 原體明確后，再進行針對性治療。診斷貧血及血小板減少， 嚴重時可對癥輸注紅細胞、血小板。（化療藥物毒副反應(yīng)詳 見附表 2）
（四）預(yù)防卡氏肺囊蟲感染
建議長期服用復(fù)方磺胺甲噁唑預(yù)防卡氏肺囊蟲感染，直 至化療結(jié)束后 3 個月。
六、隨訪
一般建議在停治療后第 1 年、第 2 年，每 3 個月復(fù)查一 次；第 3 年、第 4 年，每 6 個月復(fù)查一次；之后每年復(fù)查一 次。檢查內(nèi)容主要包括頭部及脊髓 MR、腫瘤標記物、內(nèi)分泌 激素水平監(jiān)測、放療后遺癥監(jiān)測。
七、轉(zhuǎn)診條件
（一）適用對象
1.存在可疑中樞生殖細胞腫瘤癥狀的初診患兒；
（二）轉(zhuǎn)診標準
1.Ⅰ級轉(zhuǎn)診：癥狀及影像學懷疑中樞生殖細胞腫瘤，如 具有以下條件之一，則建議由縣級醫(yī)院轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院。
（2）初步檢查高度懷疑此類診斷，但醫(yī)院不具備進行 腫物手術(shù)活檢、切除條件者；
（4）醫(yī)院無兒童腫瘤治療經(jīng)驗者。
（1）經(jīng)就診醫(yī)院完成影像檢查、活檢等進一步檢查仍 無法明確診斷者（如當?shù)囟嗉裔t(yī)院病理會診不一致或當?shù)夭?理科無法確定診斷）；
（3）出現(xiàn)腫瘤或治療相關(guān)嚴重并發(fā)癥，而當?shù)蒯t(yī)院無 相關(guān)治療經(jīng)驗者。
（1）已在省市級醫(yī)院明確診斷、分期、分組，及制定 出治療方案患者，但是，因無兒童患者化療或手術(shù)或放療條 件，不能實施后續(xù)治療，可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的 當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評估、隨訪；
（三）不納入轉(zhuǎn)診標準
1.已明確診斷，且符合轉(zhuǎn)診標準，但已參加中樞生殖細胞腫瘤相關(guān)臨床研究者；
4.經(jīng)轉(zhuǎn)診的雙方醫(yī)院評估，無法接受轉(zhuǎn)診患兒進一步診 療者。
附：表 1.中樞神經(jīng)系統(tǒng) GCTs 腫瘤標記物水平
表 2.化療藥物（血液、胃腸肝、腎肺心、腦、神經(jīng)、 聽力）毒性反應(yīng)分級標準
表 1 中樞神經(jīng)系統(tǒng) GCTs 腫瘤標記物水平
| 腫瘤類型 | β-hCG | AFP |
|---|---|---|
| 生殖細胞瘤 | - | - |
| 生殖細胞瘤（含合胞體滋養(yǎng)細胞） | + | - |
| 內(nèi)胚竇瘤 | - | + |
| 絨毛膜上皮癌 | + | - |
| 胚胎癌 | +/- | +/- |
| 混合性生殖細胞腫瘤 | +/- | +/- |
| 成熟畸胎瘤 | - | - |
| 未成熟畸胎瘤 | +/- | +/- |
表 2 化療藥物（血液、胃腸肝、腎肺心、腦、神經(jīng)、聽 力）毒性反應(yīng)分級標準
| 0度 | Ⅰ度 | Ⅱ度 | Ⅲ度 | Ⅳ度 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 血液學 | |||||
| 血紅蛋白（g/L） | ≥ 110 | 95～109 | ＜95(80～ 94) | (65～79) | (＜65) |
| 白細胞(10^9 /L) | ≥ 4.0 | 3～3.9 | 2～2.9 | 1～1.9 | ＜1.0 |
| 粒細胞(10^9 /L) | ≥ 2.0 | 1.5～1.9 | 1.0～1.4 | 0.5～0.9 | ＜0.5 |
| 血小板(10^9 /L | ≥ 100 | 75～99 | 50～74 | 25～49 | ＜25 |
| 出血 | 無 | 輕微 | 中度 | 重度 | 威脅生命 |
| 胃腸道（包括肝臟） | |||||
| 惡心、嘔吐 | 無 | 輕微惡心；無需 治療 | 嘔吐需補液 治療 | 不能進食，需 鼻飼或腸外 營養(yǎng) | 危及生命，需 緊急治療 |
| 腹瀉 | 無 | 短暫（2 d）；與 基線相比，大便 次數(shù)增加每天＜ 4次 | 能耐受（>2 d）；與基線 相比，大便次 數(shù)增加4～6 次 | 與基線相比， 大便次數(shù)增 加≥7次；需 治療 | 血性腹瀉；危 及生命，需緊 急治療 |
| 膽紅素 | ≤ 1.25 ×N* | 1.26～2.5×N* | 2.6～5×N* | 5～10×N* | ＞10×N* |
| 血清轉(zhuǎn)氨酶 | ≤ 1.25 ×N* | 1.26～2.5×N* | 2.6～5×N* | 5～10×N* | ＞10×N* |
| 口腔黏膜炎 | 無 | 無癥狀或輕微； 無需治療 | 中度疼痛或 潰瘍、不影響 經(jīng)口進食；需 調(diào)整飲食 | 潰瘍、重度疼 痛；影響經(jīng)口 進食 | 危及生命，需 緊急救治 |
| 便秘 | 無 | 輕度 | 中度 | 腹脹 | 腸麻痹 |
| 泌尿系統(tǒng) | |||||
| BUN（mmol/L） | ≤ 7.14 | 7.50～14.28 | 14.64～ 21.42 | >21.42 | 癥狀性尿毒 癥 |
| 肌酐（μmol/L） | 無異 常 | 1～1.5N* | 1.5～3.0N* 或基線值 | 3～6N*或＞3 倍基線值 | ＞6N* |
| 蛋白尿 | 無 | 尿蛋白+，24小時 尿蛋白≥N*～ 1.0 g | 尿液中蛋白 質(zhì)/肌酐比值 0.5～1.9 | 尿液中蛋白 質(zhì)/肌酐比值 ＞1.9 | - |
| 血尿 | 無 | 無癥狀；僅為臨 床或診斷所見； 無需治療 | 有癥狀，需導 尿管或膀胱 清洗 | 大量血尿，需 治療 | 危及生命，需 緊急救治 |
| 呼吸困難 | 無 | 中度活動時呼吸 短促 | 少量活動時 呼吸短促 | 休息時呼吸 短促 | 危及生命，需 緊急治療 |
| 心臟 | |||||
| 心律、心率 | 正常 | 竇性心動過速， （依據(jù)年齡） | 單灶性早搏 | 多灶性早搏 | 嚴重心律不 齊 |
| 功能 | 正常 | 無癥狀，有異常 體征 | 短暫心動功 能不全無需 治療 | 有癥狀的心 功能不全、需 治療 | 充血性心衰 |
| 皮膚 | 無異 常 | 紅斑、色素沉著 | 水泡、瘙癢、 干性脫皮 | 濕性脫皮、潰 瘍 | 剝脫性皮炎 壞死 |
| 神經(jīng)系統(tǒng) | |||||
| 神志 | 清醒 | 短暫嗜睡 | 嗜睡時間＜ 50﹪ | 嗜睡時間≥ 50﹪ | 昏迷 |
| 周圍神經(jīng) | 正常 | 感覺異常/或腱 反射減退 | 嚴重感覺異 ?；蜉p度無 力 | 不能耐受的 感覺異?；?顯著運動障 礙 | 癱瘓 |
| 聽力損傷 | 無 | 26≤PTA≤40 dB HL； 或8 kHz聽閾26～ 40 dB HL | 41≤PTA≤55 dB HL； 或8 kHz聽閾 41～55 dB HL | 56≤PTA≤70 dB HL； 或8 kHz聽閾 56～70 dB HL | 71≤PTA≤90 dB HL； 或8 kHz聽閾 71～90 dB HL |
(責任編輯：佳學基因)
