【佳學(xué)基因檢測(cè)】腫瘤患者看懂科普所需要的知識(shí)：CPS,TPS和IPS

現(xiàn)在的腫瘤治療已經(jīng)將免疫治療納入了可選擇的方案，而佳學(xué)基因解碼致力于不斷優(yōu)化包括基因檢測(cè)靶標(biāo)的生物標(biāo)記物以更好的預(yù)測(cè)免疫治療的療效。其中PD-L1 表達(dá)應(yīng)該臨床醫(yī)生和腫瘤創(chuàng)新治療研究人員可度比較高的基因檢測(cè)指標(biāo)了。

在腫瘤靶向藥物發(fā)展的過程中，PD-L1 表達(dá)在指南和藥品說明書中出現(xiàn)了多種表達(dá)方式：TPS、CPS、IPS，今天我們區(qū)分解讀一下 PD-L1 表達(dá)各種 biomarker 含義。

TPS（Tumor cell Proportion Score），在腫瘤靶向藥物基因解碼中是指腫瘤細(xì)胞陽性比例分?jǐn)?shù)。定義為任何強(qiáng)度PD-L1膜染色腫瘤細(xì)胞占腫瘤細(xì)胞的百分比。TPS=任何強(qiáng)度PD-L1膜染色陽性腫瘤細(xì)胞數(shù)/腫瘤細(xì)胞總數(shù)*100%。

CPS（Combined Positive Score），腫瘤靶向藥物基因解碼是指聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)。為每100個(gè)腫瘤細(xì)胞中PD-L1染色的腫瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān)的免疫細(xì)胞數(shù)之和。CPS=（PD-L1膜染色陽性腫瘤細(xì)胞+PD-L1陽性腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞）/腫瘤細(xì)胞總數(shù)量*100%。

IPS（Immune cell Proportion Score），腫瘤靶向藥物基因解碼為免疫細(xì)胞陽性比例分?jǐn)?shù)。是指為任何強(qiáng)度PD-L1膜和胞漿染色陽性的腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞數(shù)/腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞總數(shù)*100%。

而在相關(guān)指南或文獻(xiàn)中，還能看到TC、IC等代號(hào)，其中TC為Tumor cell，意義與TPS相同；IC為Immune cell，意義與IPS相同。

既然TPS和TC實(shí)際上表達(dá)相同意義的指標(biāo)，為什么在同版CSCO肺癌指南推薦列表中，帕博利珠單抗選用TPS而阿替利珠單抗選用的是TC呢？

首先很明確的是，TPS 與 TC 的確是同一個(gè)意義指標(biāo)不同的稱謂。帕博利珠單抗和阿替利珠單抗選用不同的稱謂有歷史的原因也有技術(shù)的原因。

TPS 被推廣承認(rèn)，帕博利珠單抗的廠商默沙東居功至偉，它首先開始通過 TPS 給人群分層進(jìn)行臨床研究并取得顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)獲益。安捷倫公司為帕博利珠單抗量身定制的 PD-L1 伴隨診斷 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 率先被 FDA 獲批，TPS 成為默沙東和安捷倫的專利名詞。

以后進(jìn)入 PD-L1 檢測(cè)的其他試劑和平臺(tái)為了防止專利糾紛選用 TC 作為指標(biāo)名稱，比如 VENTANA PD-L1(SP142) assay 被 FDA 批準(zhǔn)用于阿替利珠單抗伴隨/補(bǔ)充診斷，獲批的閾值為 TC ≥ 50% 或 IC ≥ 10%。

需要指出的雖然 TPS 和 TC 代表相同的含義，但不同的平臺(tái)檢測(cè)的敏感度是不同的，不同藥物之間所推薦的檢測(cè)平臺(tái)檢測(cè)結(jié)果有時(shí)候是不能通用的。

國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）牽頭進(jìn)行的藍(lán)印計(jì)劃（The Blueprint Project）研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，28-8、22C3、SP263 對(duì)腫瘤細(xì)胞染色的陽性百分比相似，一致性較高；而 SP142 對(duì)腫瘤細(xì)胞染色的靈敏度較低，與其他抗體間的一致性低；73-10 相比于其他抗體表現(xiàn)出更強(qiáng)的敏感性。由于帕博利珠單抗批準(zhǔn)的 22C3 與阿替利珠單抗批準(zhǔn)的 SP142 敏感度不同，導(dǎo)致兩個(gè)指標(biāo)嚴(yán)格意義上不能混用，所以指南嚴(yán)格按照藥監(jiān)部門推薦的平臺(tái)閾值進(jìn)行推薦。

那么CPS 又有何意義呢？

除了腫瘤細(xì)胞表達(dá) PD-L1 之外，淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞以及間質(zhì)細(xì)胞也會(huì)有 PD-L1 表達(dá)，從而抑制免疫功能。

例如，反復(fù)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌治療一線研究 Keynote-048、胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌研究 Keynote-059、尿路上皮癌研究 Keynote-052、宮頸癌研究 Keynote-158 以及食管癌 Keynote-181 等相關(guān)研究中，都表明上述癌種評(píng)估免疫細(xì)胞的 PD-L1 表達(dá)水平與免疫治療藥物響應(yīng)密切相關(guān)。

為此，引入另一個(gè) PD-L1 表達(dá)概念：聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)（Combined Positive Score，CPS）。

CPS 應(yīng)該是比 TPS 更加正確的 PD-L1 分層 biomarker，推測(cè)可能由于肺癌臨床研究開展的比較早，為了繼承和對(duì)比早期的臨床研究，肺癌一直沒有放棄 TPS 這個(gè)指標(biāo)。

現(xiàn)在大部分腫瘤診療指南更加推薦的是 CPS，統(tǒng)計(jì) CSCO 腫瘤診療指南發(fā)現(xiàn)，除了肺癌堅(jiān)持 TPS 外其他的腫瘤都推薦 了CPS，統(tǒng)計(jì) CSCO 指南推薦CPS的有：頭頸鱗癌、食管癌、胃癌、乳腺癌等。

PD-L1 檢測(cè)存在哪些有待解決問題？

盡管 PD-L1 表達(dá)對(duì) PD-1/PD-L1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效預(yù)測(cè)作用已經(jīng)獲得國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的一致承認(rèn)，但在研究及臨床應(yīng)用中仍有一些與 PD-L1 表達(dá)相關(guān)的科學(xué)問題需要進(jìn)一步探討。

PD-L1 表達(dá)現(xiàn)在賊突出的問題是表達(dá)異質(zhì)性問題，PD-L1 表達(dá)是動(dòng)態(tài)變化的，但由于現(xiàn)有研究樣本量有限，臨床試驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，目前各個(gè)研究的結(jié)論存在一定不一致之處，對(duì)此仍有待進(jìn)一步探索研究。因此，目前建議臨床實(shí)踐中盡可能使用免疫治療前賊近期的標(biāo)本進(jìn)行 PD-L1 檢測(cè)，若近期標(biāo)本不可及，可考慮采用 3 年內(nèi)的組織 /細(xì)胞蠟塊標(biāo)本。

ECOG評(píng)分

ECOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，是從患者的體力來了解其一般健康狀況和對(duì)治療耐受能力的指標(biāo)。ECOG體力狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)記分 0分 1分 2分 3分 4分 5分 。

體力狀況ECOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) Zubrod-ECOG-WHO (ZPS，5分法)

級(jí)別 體 力 狀 態(tài)

0 活動(dòng)能力有效正常，與起病前活動(dòng)能力無任何差異。

1 能自由走動(dòng)及從事輕體力活動(dòng)，包括一般家務(wù)或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動(dòng)。

2 能自由走動(dòng)及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時(shí)間可以起床活動(dòng)。

3 生活僅能部分自理，日間一半以上時(shí)間臥床或坐輪椅。

4 臥床不起，生活不能自理。

5 死亡

治療前應(yīng)該對(duì)患者一般健康狀態(tài)作出評(píng)價(jià)，一般健康狀態(tài)的一個(gè)重要指標(biāo)是評(píng)價(jià)其活動(dòng)狀態(tài)(performance status，PS)?；顒?dòng)狀態(tài)是從患者的體力來了解其一般健康狀況和對(duì)治療耐受能力的指標(biāo)。國(guó)際常用的有Karnofsky活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分表。如果 Kamofsky氏活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分若在40%以下，治療反應(yīng)常不佳，且往往難以耐受化療反應(yīng)。美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)則制定了一個(gè)較簡(jiǎn)化的活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分表(表1．3)。將患者的活動(dòng)狀態(tài)分為0~5共6級(jí)。一般認(rèn)為活動(dòng)狀況3、4級(jí)的病人不適宜進(jìn)行化療。

在腫瘤的治療過程中，醫(yī)生會(huì)用CR、PR、SD、PD對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，這些都代表著是什么呢?

有效緩解(CR, complete response)

所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周

部分緩解(PR, partial response)

靶病灶賊大徑之和減少≥30%，至少維持4周

疾病穩(wěn)定(SD, stable disease)

靶病灶賊大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD

疾病進(jìn)展(PD, progressive disease)

靶病灶賊大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶

客觀緩解(OR, Objective Response)

OR=CR+PR?？s小未達(dá)PR(基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%)或增加未到PD(基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶，或/和非目標(biāo)病灶進(jìn)展)，一個(gè)或多個(gè)非目標(biāo)病灶和/或標(biāo)志物異常。

總生存期(OS，overall survival)

從隨機(jī)化開始至因任何原因引起死亡的時(shí)間。

總緩解期(Duration of overall response)

從先進(jìn)次出現(xiàn)CR或PR，到先進(jìn)次診斷PD或反復(fù)的時(shí)間。

疾病穩(wěn)定期(duration of stable disease)

是指從治療開始到評(píng)價(jià)為疾病進(jìn)展時(shí)的這段時(shí)間。

無病生存期(DFS， Disease-free survival)

或者無疾病生存時(shí)間，是從隨機(jī)入組開始到先進(jìn)次反復(fù)或死亡的時(shí)間。

無進(jìn)展生存期(PFS，progression-free survival)

從入組開始到腫瘤進(jìn)展或死亡之間的時(shí)間。

至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP，Time to Progression)

是指從隨機(jī)化開始至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

治療失敗時(shí)間(TTF，time to failure)

從隨機(jī)化開始至治療中止/終止的時(shí)間，包括任何中止/終止原因。

疾病控制率(DCR，disease control rate)

CR+PR+SD，經(jīng)治療后獲得緩解(PR+CR)和病變穩(wěn)定(SD)的病例數(shù)占可評(píng)價(jià)例數(shù)的百分比。

客觀緩解率(ORR，Objective Response Rate)

指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時(shí)間的病人的比例，包括CR+PR的病例。

總緩解率 (ORR，overall response rate)

經(jīng)過治療CR+PR病人總數(shù)占對(duì)于總的可評(píng)價(jià)病例數(shù)的比例。

緩解率(RR, response rate)

達(dá)到CR、PR的病人占同期病人總數(shù)的百分比。

臨床獲益率(CBR，clinical benefit rate)

CR+PR+SD，≥ 6 個(gè)月。

ICI