【佳學基因檢測】包涵體肌病2型基因檢測與靶向藥物

遺傳病、罕見病基因檢測導讀：

骨胳肌的疾病列表及其基因檢測位點對包涵體2型的基因檢測及其臨床表征進行了詳細的介紹。提供該疾病的基因檢測機構(gòu)主要有河北基因檢測中心。遺傳性包涵體肌病 (HIBM2) 是一種慢性進行性骨骼肌萎縮癥，具有導致疾病發(fā)生的基因突變但是并沒有進行基因檢測的病人通常會在 50 歲之前變得有效殘疾。這種疾病的發(fā)展與 GNE 基因常染色體隱性突變在家族成員中發(fā)揮作用有關(guān)。骨骼肌疾病基因解碼通過破解基因的結(jié)構(gòu)與功能的秘密發(fā)現(xiàn)該基因編碼雙功能酶 UDP-GlcNAc 2-差向異構(gòu)酶/ManNAc 激酶 (GNE/MNK)。這一重要生理功能蛋白是催化唾液酸生物合成前兩步的限速雙功能酶。唾液酸生成減少，從而導致各種糖蛋白的唾液酸化減少，包括關(guān)鍵的肌肉蛋白 α-肌營養(yǎng)不良聚糖 (alpha-DG)。這反過來會嚴重削弱肌肉功能并導致綜合癥的發(fā)作。在進行包涵體肌病二型的基因檢測與靶向藥物的開發(fā)研究時，基因解碼研究人員首先假設用野生型基因替換突變的 GNE 基因可能會恢復 GNE/MNK 的功能能力，從而恢復唾液酸的產(chǎn)生，從而改善肌肉功能和/或延緩肌肉退化速度。靶向藥物研究團隊構(gòu)建了三個 GNE 基因/CMV 啟動子質(zhì)粒（編碼 GNE 的野生型、HIBM2 和 Sialuria 形式），并證明在遞送至 GNE 缺陷型 CHO-Lec3 細胞后 GNE 基因活性增強。在用野生型或 R266Q 突變體 GNE 載體轉(zhuǎn)染到 Lec3 細胞后，GNE/MNK 酶功能顯著增加并隨后誘導唾液酸產(chǎn)生。這些數(shù)據(jù)為未來 GNE 基因轉(zhuǎn)移治療包涵體肌病2型患者的臨床前和臨床研究奠定了基礎。GNE不同形式的基因突變可以通過基因檢測發(fā)現(xiàn)，不同形式的突變對疾病發(fā)生的影響的強弱則可以通過基因解碼來明確。

為基因檢測提供科學依據(jù)的骨骼肌基因解碼已獲得豐富的證據(jù)說明遺傳性包涵體肌病 2 (HIBM2) 是一種常染色體隱性肌肉萎縮綜合征，發(fā)病年齡在 20 至 40 歲之間，并在 5 至 15 年內(nèi)發(fā)展為嚴重的失能。這種疾病的病因之一 GNE 基因發(fā)生了具有某些特點的突變。而這種性質(zhì)的突變是眾多突變的一部 分?！栋w肌病基因檢測大數(shù)據(jù)分析》記錄了在各國范圍內(nèi)檢測并發(fā)現(xiàn)的 271 例病例，其中 159 例攜帶 M712T 起始突變。在 42 例病人中發(fā)現(xiàn)了 V572L 起始突變。 《人的基因序列變化及其疾病表征》及國際多個基因庫都 清楚的指出GNE 是一種高度保守的基因，是包括人及各種動物的脊椎動物和細菌共有的 40 個基因之一。它編碼雙功能酶尿苷二磷酸-N-乙酰葡糖胺 2-差向異構(gòu)酶/N-乙酰甘露糖胺激酶 (GNE/MNK)，該酶催化對唾液酸合成至關(guān)重要的前兩個連續(xù)唾液酸途徑反應，并且 HIBM2 突變分布在整個酶上。

骨胳肌的致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)唾液酸是糖綴合物中唯一帶有凈負電荷的單糖。這種帶電荷的糖提供了多種 N 連接和 O 連接糖蛋白的末端碳水化合物，這些糖蛋白介導細胞與細胞和蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)的相互作用。細胞表面糖蛋白的唾液酸修飾對于細胞粘附和信號轉(zhuǎn)導至關(guān)重要，并可能導致肌纖維退化。唾液酸失調(diào)可能對疾病發(fā)病機制有顯著影響，最近對成肌細胞唾液酸化模式的評估表明，其他 GNE 相關(guān)促成機制的可能作用，例如 GM3 和 GD3 合酶調(diào)節(jié)和細胞凋亡信號傳導受損。此外，GNE 研究領(lǐng)域的最新發(fā)展表明雙功能酶也在唾液酸生產(chǎn)以外的功能中發(fā)揮作用。這些功能包括細胞增殖、細胞凋亡、調(diào)節(jié)基因表達和調(diào)節(jié)唾液酸轉(zhuǎn)移酶。

目前佳學基因等機構(gòu)高關(guān)注針對 HIBM2 的有效治療方法，不像相關(guān)的炎癥性肌?。ǘ喟l(fā)性肌炎和皮肌炎）對皮質(zhì)類固醇、血漿滲出/過濾（去除免疫原性蛋白）或其他免疫抑制療法有一定反應。在一項涉及 19 名個體的初始雙盲、安慰劑對照試驗中，使用免疫球蛋白 (IVIg) 治療散發(fā)性包涵體肌病，未觀察到具有統(tǒng)計學意義的有益效果。類似的結(jié)果在最近的一項涉及 4 名包涵體肌病2型的患者的研究中得到證實，該患者接受了每克含 8 微摩爾唾液酸的 IVIg 治療。盡管觀察到隨著日?；顒拥淖兓投虝旱呐R床改善，肌肉功能有所改善，但在治療后肌肉活檢中沒有證據(jù)表明肌肉唾液酸化得到改善。第三項研究涉及 36 名散發(fā)性包涵體肌病患者，其中 IVIg 與潑尼松聯(lián)合使用也證明在改善肌肉功能方面沒有效果。

包涵體肌病2型的基因檢測與靶向藥物關(guān)鍵詞：

包涵體肌病,HIBM2,GNE,基因突變

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