【佳學基因檢測】基因檢測明確眼皮膚白化病7型的臨床和突變特征

遺傳病基因檢測導讀：

遺傳病基因檢測擴展 7 型眼皮膚白化病 (OCA7) 的臨床表征。佳學基因《眼科疾病的臨床特征與基因突變的對應關系》，收錄了三名 7 型眼皮膚白化病 (OCA7) 患者。眼科疾病基因解碼將它們與迄今為止文獻中描述的所有患者進行了比較。 所有新描述的患者均出現(xiàn)視力敏銳度（VA）嚴重下降、眼球震顫、眼底色素減退、嚴重的中心凹發(fā)育不全和視交叉錯誤路由。 沒有人虹膜半透明。 所有患者的皮膚和頭發(fā)色素沉著均正常。 基因檢測在其中的一個患者發(fā)現(xiàn)了一種新的突變：c.565G > A； p.(Gly189Ser)。 將我們的患者與迄今為止文獻中描述的 15 名患者進行了比較。 所有 18 名患者的皮膚和毛發(fā)色素顯著、視力極差 (0.4-1.3 logMAR)、眼球震顫、（輕度）眼部色素沉著不足、中心凹發(fā)育不全和路徑錯誤。 盡管 7 型眼皮膚白化病 (OCA7) 中的色素沉著水平受到輕微影響，但患者具有嚴重的眼部表型，其中視力敏銳度（VA）處于白化病譜系的較差一端、嚴重的中心凹發(fā)育不全和視交叉錯誤路由。 OCA7患者的表型僅限于眼睛，與X連鎖眼白化病相似。 因此，眼科疾病基因解碼建議將這種疾病重新命名為 2 型眼白化病。揭示 LRMDA 在 7 型眼皮膚白化病 (OCA7) 中的作用，可能使我們在確定黃斑中心凹發(fā)育不全和路徑錯誤同時發(fā)生的責任因素方面更近了一步。

眼皮膚白化病的復雜性：基因解碼：

白化病的臨床特征包括視力下降（VA）、眼球震顫、虹膜半透明、視網(wǎng)膜色素沉著不足、中心凹發(fā)育不全和視覺通路錯誤。 在常染色體隱性遺傳的眼皮膚白化病 (OCA) 中，皮膚和頭發(fā)的色素沉著通常受到影響，但在 X 連鎖眼白化病 (OA1) 中，色素沉著不足僅限于眼睛。 七型眼皮膚白化病 (OCA7) 是九種已知的非綜合征型白化?。∣CA1-8 和 OA1）之一，也是賊罕見的非綜合征型白化病之一。 2013 年，Grønskov 及其同事通過對患有白化病的法羅血緣家族進行純合性作圖，新穎鑒定了 LRMDA 基因，當時稱為 c10orf11 基因。 LRMDA 基因位于 10 號染色體上的 10q22.2-q.22.3 區(qū)域（OCA7；OMIM #615179），編碼一種 198 個氨基酸的蛋白質(zhì)，其中含有 3 個富含亮氨酸的重復序列 (LRR) 和 1 個 LRR C 末端結(jié)構(gòu)域。 含有 LRR 的蛋白質(zhì)家族包含具有多種功能的成員，包括細胞粘附和信號傳導、神經(jīng)元發(fā)育和 RNA 加工。 敲低 LRMDA 斑馬魚同源物會導致色素沉著、色素黑素細胞數(shù)量、多巴色素互變異構(gòu)酶 (DCT) 和黑素細胞數(shù)量減少。 DCT是黑色素合成途徑中的重要酶。 如果沒有 DCT，多巴色素不會轉(zhuǎn)化為二羥基吲哚羧酸 (DHICA)。 部分真黑素合成途徑被阻斷，多巴色素自發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)槎u基吲哚（DHI）。 在酪氨酸酶的影響下，仍可產(chǎn)生真黑色素（圖）。 這可能是因為，盡管 LRMDA 對于黑素細胞的發(fā)育和分化很重要，但突變不會導致斑馬魚或人類色素沉著有效缺乏。 OCA7 蛋白定位于黑素體的限制膜上。 根據(jù)成熟程度，黑素體可以處于不同的階段。 I 期黑素體含有前黑素體蛋白 (PMEL) 和淀粉樣蛋白隔離蛋白載脂蛋白 E，其位于黑素體管腔內(nèi)囊泡的表面。 PMEL 與腔內(nèi)囊泡結(jié)合，形成功能性淀粉樣原纖維。 在第二階段，黑色素體 PMEL 原纖維成熟。 然后，黑色素合成和色素沉積在第三階段開始，并在第四階段完成。 拜爾斯等人。 證明 PMEL 蛋白加工異常，并且在新生成的 MNT1 黑素細胞中 OCA7 敲除 (OCA7-KO) 的黑素體中存在不太成熟的原纖維。 在 OCA-KO 細胞中，存在豐富的 I 期和異常黑素體，而 II 期和 III 期黑素體明顯少于野生型細胞。 此外，這些細胞的黑素體中的 pH 值也較低。 較低的 pH 水平會抑制酪氨酸酶活性，導致黑色素合成減少。 因此，OCA7 中黑素體的成熟和黑色素合成均受到影響。 黑色素合成可能受到較低的多巴色素互變異構(gòu)酶水平和黑色素體中較低的 pH 水平的影響。
 

在這項研究中，佳學基因解碼基因檢測收錄了三名新發(fā)現(xiàn)的 OCA7 患者。 在一位非近親父母的復合雜合女孩中發(fā)現(xiàn)了一個新突變：c.565G > A。它預測了 LRMDA 蛋白中的氨基酸取代 p.(Gly189Ser)，從而改變了保守氨基酸。 為了描述 OCA7 的表型，眼科基因解碼基因檢測將 3 名患者與迄今為止描述的 15 名 OCA7 患者進行了比較。 文獻中報道的 OCA7 患者很少，大多數(shù)論文只報道了 1-3 名患者，作為一大群白化病患者的一部分，證實 OCA7 是一種罕見的亞型。 所有 OCA7 患者似乎都具有相似的小表型譜。

白化病的特征之一是色素沉著不足。 OCA7 中的色素沉著可通過三種不同的方式受到影響：(1) DCT 減少，如斑馬魚中 LRMDA 同源物的敲低所示，(2) 黑素體中 pH 水平降低，以及 (3) 黑素體異常成熟導致 OCA7 敲除黑素細胞中缺乏 II 期和 III 期黑素體以及許多異常黑素體。 OA1 中黑素體成熟也受到影響，而在非綜合征性 OCA 中，大多數(shù)黑色素合成受損，但黑素體成熟正常。假設黑素體成熟在人類 OCA7 表型中比黑色素合成缺陷發(fā)揮更重要的作用，因為顯著的表型。 與兄弟姐妹或父母相比，OCA7 患者中沒有一名患者有明顯的皮膚和頭發(fā)色素沉著不足。 所有患者確實都有眼睛色素沉著不足，盡管有時只是輕微的。 因此，與 X 連鎖眼白化病 (OA1) 一樣，表型似乎僅限于眼睛。 因此，術語“眼皮膚”似乎是不正確的。 常染色體隱性眼部白化病 (AROA) 是一個術語，用于指因 TYR、OCA2、TYRP、SLC45A2、SLC24A5 或 LRMDA (OCA1-7) 突變引起的眼表型白化病患者，但沒有明確界定的界限 在調(diào)用表型 OCA 或 AROA 之間。 更令人困惑的是，兒童可能具有明顯的 OCA 表型，但隨后會變成色素更豐富的表型。 這意味著他們的病情在一生中從 OCA 轉(zhuǎn)變?yōu)?AROA。 不僅是眼表型，OCA7 的整個表型譜與 OA1 比與眼皮膚白化病更具相似性。 OA1 的表型譜比 OCA 更小，平均 VA 更差，中心凹發(fā)育不全更嚴重。

由于與 OA1 相似，建議此類白化病應稱為眼白化病 2 型 (OA2)，而不是 OCA7。

OA1 和 OCA7 的嚴重眼部表型和較小的表型譜表明，除了（單獨）黑色素之外，其他因素也負責正常的中心凹發(fā)育和視神經(jīng)纖維的走行。 OA1 和 OCA7 的缺陷可能位于色素沉著途徑的下游，無法像其他類型的白化病那樣進行挽救。 無法在七周的胚胎 RPE 中檢測到 LRMDA 表達，也無法在他們自己的視網(wǎng)膜類器官數(shù)據(jù)集中檢測到 LRMDA 表達。 進一步研究 LRMDA 在視網(wǎng)膜色素沉著途徑中的功能和作用可能有助于揭示黃斑中心凹發(fā)育不全和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)軸突錯誤路由的相關因素。

總之，OCA7 具有嚴重的眼部表型，但皮膚和毛發(fā)色素沉著正常，與 OA1 相當。 由于色素減退僅限于眼睛，我們建議將這種類型的白化病重新命名為：眼白化病 2 型 (OA2)。