【佳學(xué)基因檢測】青少年亨廷頓病及其基因檢測

1. 青少年亨廷頓病概述

青少年亨廷頓?。↗uvenile Huntington’s Disease, JHD）是亨廷頓?。℉untington’s Disease, HD）的一種罕見早發(fā)型亞型，通常在20歲之前發(fā)病。青少年亨廷頓病(JHD)的病因與HD相同，均由HTT基因突變（即CAG重復(fù)擴增）導(dǎo)致，但青少年亨廷頓病(JHD)患者的CAG重復(fù)序列往往比成年HD患者更長，通常超過60次。

2. 臨床特征

青少年亨廷頓病(JHD)的臨床表現(xiàn)與成年HD有所不同，主要特征包括：

• 運動障礙：僵直、震顫、共濟失調(diào)，而非典型的舞蹈病；
• 認知衰退：學(xué)習(xí)困難、記憶力下降、注意力缺陷；
• 行為和精神癥狀：抑郁、焦慮、攻擊性行為、精神病癥狀；
• 癲癇發(fā)作：約30-50%的青少年亨廷頓病(JHD)患者會出現(xiàn)癲癇，這是與成年HD的重要區(qū)別之一。

3. 基因檢測與診斷

青少年亨廷頓病(JHD)的確診依賴于HTT基因檢測，具體步驟如下：

• CAG重復(fù)擴增分析：通過PCR和毛細管電泳測定HTT基因中的CAG重復(fù)數(shù)；
• 正常范圍：≤26次CAG重復(fù)；
• 不穩(wěn)定區(qū)：27-35次，可能代代擴增，但不會發(fā)??；
• 致病突變：≥36次CAG重復(fù)，其中40次及以上會導(dǎo)致HD，而青少年亨廷頓病(JHD)患者通常超過60次。

此外，針對CAG重復(fù)較長的患者，可能需要**長片段PCR（long-range PCR）或南方雜交（Southern blot）**進行進一步檢測，以確認重復(fù)擴增的確切范圍。

4. 早期篩查與遺傳咨詢

由于青少年亨廷頓病(JHD)具有較強的家族遺傳性，基因檢測不僅用于患者診斷，也適用于高危家族成員的遺傳咨詢。對于有HD家族史的兒童，若出現(xiàn)典型癥狀，應(yīng)盡早進行基因檢測，以便制定個性化的護理和治療方案。

5. 診斷

兒童亨廷頓?。≒HD)的診斷通?；谂R床判斷，并結(jié)合陽性家族史，類似于 AOHD 的診斷。佳學(xué)基因檢測在的臨床部分段落中提到了兒童期發(fā)病的 HD 的診斷標準。對于青春期發(fā)病，標準不太具體。但是，有一些重要問題需要注意。

首先，兒童亨廷頓?。≒HD)非常罕見，沒有 HD 專業(yè)知識的臨床醫(yī)生很可能無法識別它。大多數(shù)兒童將由全科醫(yī)生和兒科醫(yī)生而不是 HD 專家看診。因此，誤診的可能性很大。多變且非特異性的臨床表現(xiàn)，例如學(xué)習(xí)成績下降和行為障礙，可能會與 ADHD 和 ASD 等疾病混淆。此外，HD 家庭中社會和家庭環(huán)境混亂的影響顯著增加了 兒童亨廷頓?。≒HD)誤診和/或診斷延遲的可能性。診斷延遲可能在 0 到 21 年之間。一些家長報告說，診斷延遲使他們慢慢意識到孩子患有 兒童亨廷頓?。≒HD)。

其次，在家族史為陰性的情況下，孩子患上 HD 的幾率非常小。如果家族史為陰性，大多數(shù)報告的病例都是被收養(yǎng)的或孤兒。也有一些罕見的病例，其中孩子在父母之前就表現(xiàn)出來或父母被誤診。

第三，目前除了 DNA 分析之外，沒有其他測試可以幫助明確診斷。神經(jīng)心理學(xué)評估可能有助于發(fā)現(xiàn)認知問題，而這些問題當然不應(yīng)該存在于健康兒童中。腦磁共振成像 (MRI) 可能顯示尾狀萎縮、基底神經(jīng)節(jié) T2 加權(quán)信號增加和/或白質(zhì)變化 。此外，與基因陰性對照相比，顱內(nèi)體積和灰質(zhì)及白質(zhì)體積較小，但具體病例可能難以解釋，除非進行縱向觀察。

因此，在對有 兒童亨廷頓?。≒HD)風(fēng)險且父母擔(dān)心其出現(xiàn)癥狀的人進行臨床評估時，最重要的評估是隨時間的變化。任何一次性的臨床組成部分評估（運動、認知或 MRI）都不如顯示變化有用。對于神經(jīng)科醫(yī)生來說，一次就診時的運動特征可能看起來太細微而不重要，但如果在下次就診時這些癥狀惡化（或出現(xiàn)新癥狀），則可能更容易描述。關(guān)于認知測試，如果考慮 JHD，對有風(fēng)險的兒童進行標準化測試應(yīng)被視為護理評估的標準。更重要的是，顯示得分隨時間下降的認知測試應(yīng)表明存在嚴重問題。與 AOHD 的診斷一樣，在診斷 JHD 時，不僅應(yīng)考慮運動，還應(yīng)考慮疾病的其他特征，例如認知能力下降。

最后，盡管 DNA 分析是做出診斷的最有效方法，但建議謹慎考慮。在一些國家，強烈反對或禁止 18 歲以下有亨廷頓氏病風(fēng)險的人進行基因檢測。亨廷頓氏病的診斷是臨床診斷，DNA 分析只能確認診斷。但是，如果不能完全確信亨廷頓氏病家庭兒童表現(xiàn)出的體征和癥狀是由亨廷頓氏病引起的，DNA 分析可能會適得其反，并且兒童可能無意中接受了日后發(fā)病的檢測，包括成人亨廷頓氏病。在許多情況下，建議在排除其他原因并仔細跟進后再考慮診斷 JHD。在考慮基因檢測之前，行為和運動癥狀可以同樣好地對癥治療。它不會改變遺傳結(jié)果。但是，這可能會傷害孩子，因為他們將不會接受針對疾病的護理、跟進和/或治療 。一些患有肌張力障礙的兒童可以通過使用一組 DNA 測試進行調(diào)查后得到診斷。

6、基因檢測和遺傳性

CAG 重復(fù)序列的長度與發(fā)病年齡呈負相關(guān)。重復(fù)序列越長，疾病相關(guān)癥狀出現(xiàn)得越早。在 JHD 中，CAG 重復(fù)序列長度的中位數(shù)約為 60，最長的報道重復(fù)序列長度為 250。然而，報道的病例的 CAG 重復(fù)序列長度較低，報道的最低重復(fù)序列長度為 45。值得注意的是，報道的重復(fù)序列長度低于 50 的 JHD 病例在被診斷出首次出現(xiàn)運動癥狀時年齡 > 21。這些病例是否為純青少年亨廷頓病病例仍有待商榷。值得注意的是，大多數(shù)等位基因都是通過基于聚合酶鏈反應(yīng) (PCR) 的檢測方法檢測出來的。然而，如果等位基因大于 100 個 CAG 重復(fù)，過去可能只能通過基因組 DNA 的南方印跡分析檢測到它們，因為非常大的等位基因的 PCR 擴增效果不佳。諸如三重引物 PCR 檢測等最新技術(shù)可以克服這一問題并檢測出 HE 等位基因。

下一代在更年輕時發(fā)病被稱為預(yù)期。與母系傳播相比，JHD 通過父系傳播發(fā)生的可能性更高。父系傳播的青少年亨廷頓病的代際 CAG 變化通常大于母系傳播的青少年亨廷頓病。然而，這并不會導(dǎo)致父系遺傳的 青少年亨廷頓病更早發(fā)病。

7、從家庭的角度看待青少年亨廷頓病

撫養(yǎng)患有 兒童亨廷頓?。≒HD)的孩子的社會心理影響是巨大的。父母們表示，他們一開始會否認，然后才意識到自己的孩子有問題。盡管醫(yī)療保健專業(yè)人員對青少年亨廷頓病的認識不斷提高，但其對家庭的更廣泛的社會心理影響仍然被忽視。發(fā)病年齡和疾病進展的差異給這些患者帶來了獨特的挑戰(zhàn)。此外，它還可能導(dǎo)致兒童時期的學(xué)校困難、青少年時期的同齡人問題以及成年后的生殖問題。這些對于目睹孩子錯過該年齡段典型經(jīng)歷和里程碑的孩子和父母來說都是令人痛心的。行為、運動和溝通困難進一步加劇了家庭關(guān)系的壓力。

在家中解決上述問題并為孩子協(xié)調(diào)復(fù)雜的醫(yī)療保健，通常會導(dǎo)致家庭通過經(jīng)驗成為專家。他們的觀察對于區(qū)分早期癥狀與正常的兒童或青少年行為非常有用。重要的是，向醫(yī)生傳達這些信息的程度或方式也表明了他們洞察力和應(yīng)對診斷的能力。無法治愈的疾病所帶來的悲痛可能與孤獨感加劇，而這種孤獨感源于青少年亨廷頓氏病的罕見性。積極傾聽，并相應(yīng)地調(diào)整咨詢和隨訪，可以成為提供支持和判斷適當診斷時機的有效方式?？傮w而言，確定對家庭（通常是主要照料者）的影響對于更全面地了解青少年亨廷頓氏病和改善所有患者的生活質(zhì)量至關(guān)重要。JOIN-HD 登記處還將收集家庭和照料者與青少年亨廷頓氏病的經(jīng)歷的證據(jù)，以鞏固我們對該疾病及其最佳治療方法的理解。

5. 未來展望

目前青少年亨廷頓病(JHD)尚無治愈方法，治療主要集中于癥狀管理和生活質(zhì)量改善。然而，基因沉默療法（如HTT RNA干擾和反義寡核苷酸治療）正在成為青少年亨廷頓病(JHD)研究的重要方向。未來，精準醫(yī)療和基因編輯技術(shù)可能為青少年亨廷頓病(JHD)患者帶來突破性的治療選擇。

總結(jié)：青少年亨廷頓病(JHD)是一種罕見且嚴重的神經(jīng)退行性疾病，其確診依賴HTT基因CAG重復(fù)擴增的檢測。隨著基因檢測技術(shù)的進步和新型療法的開發(fā)，未來青少年亨廷頓病(JHD)的診斷和治療將更加精準和個性化。