【佳學(xué)基因檢測】視錐視桿細胞營養(yǎng)不良基因檢測（Cone rod dystrophies）
為什么要做視錐視桿細胞基因檢測？
錐體-桿體視網(wǎng)膜變性(視錐視桿細胞營養(yǎng)不良)(發(fā)病率 1/4萬)是一組屬于色素性視網(wǎng)膜病變的繼發(fā)性視網(wǎng)膜變性。視錐視桿細胞營養(yǎng)不良的特征是眼底檢查可見視網(wǎng)膜色素沉著,主要局限于黃斑區(qū)。與典型的視網(wǎng)膜色素變性(RP,也稱為桿體-錐體視網(wǎng)膜變性RCDs)不同,RCDs是由于桿體光受體的原發(fā)性丟失,隨后錐體光受體繼發(fā)性丟失引起的;而視錐視桿細胞營養(yǎng)不良反映了相反的事件順序。CRD的特征是錐體的原發(fā)性受損,有時是錐體和桿體同時丟失,這解釋了視錐視桿細胞營養(yǎng)不良的主要癥狀:視力下降、色覺缺陷、閃光和中央視野靈敏度下降,后來逐漸出現(xiàn)外周視野和暗 adaptation 喪失。視錐視桿細胞營養(yǎng)不良的臨床過程通常比RCDs更嚴(yán)重和快速,導(dǎo)致更早的法律失明和殘疾。但是,在末期階段,視錐視桿細胞營養(yǎng)不良與RCDs沒有區(qū)別。視錐視桿細胞營養(yǎng)不良賊常見的是非綜合征性的,但也可以是幾種綜合征的一部分,如巴德-比德爾綜合征和小腦性共濟失調(diào)7型(SCA7)。非綜合征性視錐視桿細胞營養(yǎng)不良在遺傳學(xué)上異質(zhì)性很大(到目前為止已經(jīng)克隆了十個基因和確定了三個位點)。與視錐視桿細胞營養(yǎng)不良發(fā)病機制相關(guān)的四個主要致病基因是ABCA4(引起斯塔格德氏病,也占了30-60%的視錐視桿細胞營養(yǎng)不良),CRX和GUCY2D(這兩個基因?qū)е铝嗽S多報告的視錐視桿細胞營養(yǎng)不良的自動主性遺傳形式),以及RPGR(引起約2/3的X連鎖RP,也占不確定比例的X連鎖視錐視桿細胞營養(yǎng)不良)。高度致病性突變在通常引起RP或黃斑變性的基因中也可能導(dǎo)致視錐視桿細胞營養(yǎng)不良的可能性很大。視錐視桿細胞營養(yǎng)不良的診斷依賴于病史、眼底檢查和視網(wǎng)膜電圖。 一些基因可以進行分子診斷,遺傳咨詢總是被建議的。目前沒有可以阻止疾病進展或恢復(fù)視力的治療方法,視覺預(yù)后不佳。治療的目標(biāo)是減慢退行性過程、治療并發(fā)癥,幫助患者應(yīng)對致盲的社會和心理影響。
疾病名稱
錐體-桿體視網(wǎng)膜變性(視錐視桿細胞營養(yǎng)不良)， Cone rod dystrophies
什么是視錐視桿細胞營養(yǎng)不良及其診斷
視錐視桿細胞營養(yǎng)不良是屬于色素性視網(wǎng)膜病變組的繼發(fā)性視網(wǎng)膜變性。
視錐視桿細胞營養(yǎng)不良的功能性體征和癥狀
- 賊早出現(xiàn)的癥狀是視力下降
- 早期也出現(xiàn)光恐懼
- 頻繁的失色覺
- 暗 adaptation 喪失出現(xiàn)在較晚
患者的視野變化
- 賊早出現(xiàn)中央暗點,影響流暢閱讀
- 后來逐漸出現(xiàn)散在的外周視野損害
- 與RP相比,嚴(yán)重的視力損失發(fā)生得更早
眼底
早期階段,正常的黃斑或細小的黃斑病變和視神經(jīng)盤蒼白可被視為少有的體征
骨刺樣的色素沉著,常見于黃斑區(qū)
視網(wǎng)膜血管變細
視神經(jīng)盤蠟樣蒼白
不同程度的視網(wǎng)膜萎縮
視網(wǎng)膜電圖(ERG)
30Hz閃光刺激下隱含時間(a波和b波峰值之間)移位,以及a波和b波單閃光峰延遲,是振幅降低前的早期體征
a波和b波幅度顯著下降
光敏響應(yīng)(錐體)比暗敏響應(yīng)(桿體)受損更嚴(yán)重
流行病學(xué)
視錐視桿細胞營養(yǎng)不良的發(fā)病率估計為1/4萬(因此,視錐視桿細胞營養(yǎng)不良比RP少10倍)[1]。
臨床描述
非綜合征性錐體-桿體視網(wǎng)膜變性
視錐視桿細胞營養(yǎng)不良起初表現(xiàn)為黃斑病變或以黃斑參與為主的彌漫性視網(wǎng)膜病變。與桿體-錐體視網(wǎng)膜變性(RCDs,典型的視網(wǎng)膜色素變性)的癥狀不同,RCDs是由桿體優(yōu)先受損導(dǎo)致的夜盲和外周視野損失,視錐視桿細胞營養(yǎng)不良的臨床體征反映了錐體的主要參與,這導(dǎo)致視力下降和中央視野敏感度損失。這符合CRD實體的原始描述,其中錐體損失發(fā)生在桿體變性之前。 然而,在某些情況下,彌漫性視網(wǎng)膜病變同時影響錐體和桿體,導(dǎo)致夜盲和視力下降。這些病例也可以視為視錐視桿細胞營養(yǎng)不良,盡管它們與其他實體重疊(見鑒別診斷)。 總的來說,視錐視桿細胞營養(yǎng)不良比RCDs嚴(yán)重,因為患者自主活動能力的喪失發(fā)生得更早。 將CRD的病程描述為兩個階段是方便的。
在先進階段,主要癥狀是視力下降,通常在十年內(nèi)的先進十年被發(fā)現(xiàn),而且不能通過配鏡顯著改善?；颊呓?jīng)常有顯著的凝視傾斜,以投射圖像到視網(wǎng)膜較不受損害的視網(wǎng)膜旁中心區(qū)。 伴隨這一癥狀,有強烈的光恐懼和不同程度的失色覺。相比之下,夜盲無被患者提及或在存在時也從未像視力下降那樣突出。 視野檢查顯示中央暗點,而外圍保留。因此,患者移動沒有困難。 眼底檢查顯示黃斑區(qū)域色素沉著和不同程度的視網(wǎng)膜萎縮(圖1)。視網(wǎng)膜血管通常正常或中度變細。視神經(jīng)盤在早期階段經(jīng)常蒼白,特別是在顳側(cè),這與黃斑纖維束相符。 在這個階段,需要區(qū)分視錐視桿細胞營養(yǎng)不良和斯塔格德氏病等黃斑變性、錐體變性和其他少見的黃斑狀況。 額外的檢查有助于診斷。 首先,熒光素血管造影和眼底自發(fā)熒光顯示外周視網(wǎng)膜也受累,但熒光不均勻性程度較黃斑輕。 其次,視網(wǎng)膜電圖(ERG)顯示錐體響應(yīng)的隱含時間移位,之后是錐體和桿體響應(yīng)的減少。 錐體反應(yīng)受損更嚴(yán)重。
不良基因檢測.JPG)
在第二階段,夜盲變得更加明顯,外周視野損失繼續(xù)加重。因此,患者獨立活動有困難。此外,視力持續(xù)下降到無法再進行閱讀的水平。眼肌陣攣經(jīng)常存在。在這個階段,患者在法律上已屬盲人(視力<1/20),盡管大部分外周視野仍保持。
綜合征性錐體-桿體視網(wǎng)膜變性
有一些綜合征的視網(wǎng)膜退行性變表現(xiàn)為視錐視桿細胞營養(yǎng)不良而不是典型的RP。
• 巴德-比德爾綜合征(BBS)是一種常染色體隱性疾病,發(fā)病率介于1/13500至1/60000之間。它將視網(wǎng)膜萎縮與骶后多指癥、肥胖、性腺發(fā)育不良、精神發(fā)育遲緩或輕度精神運動發(fā)育遲緩和可能導(dǎo)致腎功能衰竭的腎病變聯(lián)系在一起。視網(wǎng)膜萎縮經(jīng)典地被描述為RCD,但據(jù)報道有許多變體具有突出的黃斑參與(圖2),表示CRD [2]。事實上,BBS患者屬于彌漫性CRD。根據(jù)我們的經(jīng)驗,他們的黃斑總是參與,表現(xiàn)為視力下降、光恐懼及熒光素血管造影中黃斑區(qū)超熒光。視網(wǎng)膜萎縮的診斷通常在十年內(nèi)建立,法律盲目在20歲前達到,但疾病有中等形式。當(dāng)臨床表現(xiàn)不完整時,診斷可能有困難。在這種情況下,CRD的存在是一個重要的體征。到目前為止,已報道12個BBS基因編碼參與纖毛結(jié)構(gòu)的蛋白。
• 小腦性共濟失調(diào)7型是一種由積聚的polyglutamine在ataxin蛋白中的擴增引起的自動主性小腦共濟失調(diào)性病變。視網(wǎng)膜病變通常從顆粒狀黃斑開始,逐漸擴散到整個視網(wǎng)膜,而黃斑變?yōu)槲s(圖3)[3]。起初,疾病通常表現(xiàn)為孤立的視網(wǎng)膜萎縮;特征性的黃斑參與和視功能損害的重要性在此前視力良好的患者中應(yīng)該引起神經(jīng)系統(tǒng)檢查。
不良SCA7.JPG)
圖3:小腦性共濟失調(diào)7型(SCA7)引起的錐體-桿體視網(wǎng)膜變性34歲患者的眼底照片。注意黃斑區(qū)和中周圍都發(fā)生了萎縮。
• 外胚層疾病。CRD有時見于:
○ 釉質(zhì)發(fā)育不良。這指的是幾種牙釉質(zhì)異常的條件。一種與CRD和畸形牙齒相關(guān)的常染色體隱性釉質(zhì)發(fā)育不良(OMIM # 217080)
○ 幼年型黃斑變性伴發(fā)hypotrichosis。這是一種罕見的常染色體隱性脫發(fā)伴發(fā)黃斑變性。通常視網(wǎng)膜損害限于黃斑,但在少數(shù)情況下也有報道為CRD。
○ 畸形綜合征。已在軟骨干骺發(fā)育不良和裂唇中報道視錐視桿細胞營養(yǎng)不良。
○ 代謝功能紊亂。已報道CRD發(fā)生在幾種代謝性疾病中(硫胺響應(yīng)性巨母細胞貧血;已報道一例線粒體突變(T8993G)病例[13])。此外,植酸增多的嬰兒型Refsum病與色素沉著視網(wǎng)膜病變相關(guān),特征性表現(xiàn)為明顯的黃斑參與。在Alport綜合征(耳聾、進行性腎炎)中,眼底表現(xiàn)為類似晶體的白色斑點散布于黃斑周圍,而不是真正的色素沉著視網(wǎng)膜病變。
非綜合征性視錐視桿細胞營養(yǎng)不良的病因?qū)W
與典型RP一樣,非綜合征性視錐視桿細胞營養(yǎng)不良在遺傳學(xué)上也異質(zhì)性很大。已報道三種門德爾遺傳類型。如今,已知13個非綜合征性視錐視桿細胞營養(yǎng)不良的致病基因(10個已克隆,3個已定位)。這些基因可以分為幾個類別。
先進類主要包括視錐視桿細胞營養(yǎng)不良病例中的致病基因。其中占主導(dǎo)地位的是編碼家族轉(zhuǎn)錄因子CRX的基因,它控制光感受器細胞的分化和生存。大多數(shù)CRX突變導(dǎo)致自動主性CRD,其發(fā)病率估計占主導(dǎo)性視錐視桿細胞營養(yǎng)不良的5%至10% [14,15]。該疾病的嚴(yán)重程度差異很大,有些為輕度,有些為非常嚴(yán)重。事實上,在這一范圍的末端,已有幾篇報道稱CRX突變可導(dǎo)致主導(dǎo)性Leber先天性青光眼(LCA)[16,17],后者通常為隱性,也可導(dǎo)致少數(shù)RP。僅在視錐視桿細胞營養(yǎng)不良中發(fā)現(xiàn)了另外兩個基因。這些是RIM1,報道于一個自動主性CRD家系中[18],以及HRG4,報道于一個繼承方式不明的家系中[19]。有趣的是,這兩種編碼蛋白都參與光感受器突觸傳遞。
第二類主要包括在黃斑變性中發(fā)現(xiàn)的基因。如今,它主要包含一個基因ABCA4,這涉及視網(wǎng)膜素代謝并引起斯塔格德氏病。 ABCA4基因突變負(fù)責(zé)30%至60%的自動體隱性視錐視桿細胞營養(yǎng)不良病例。在某些情況下,疾病起初表現(xiàn)為斯塔格德氏病,很快擴展至外周;在其他情況下,疾病起初表現(xiàn)為以黃斑參與為主的彌漫性視網(wǎng)膜病變。已證明與視錐視桿細胞營養(yǎng)不良相關(guān)的ABCA4突變?yōu)榻囟掏蛔?常在兩個等位基因上同時存在,而氨基酸改變突變更經(jīng)常見于斯塔格德氏病中。這表明更有害的截短突變與CRD等更嚴(yán)重的病況相關(guān)[26]。屬于這一類別,在一個自動主性CRD家系中已描述GUCA1A的突變,而所有其他GUCA1A突變都導(dǎo)致錐體變性。 GUCA1A基因編碼一種激活鳥苷酸循環(huán)酶(GC)的蛋白。GC本身有時也參與視錐視桿細胞營養(yǎng)不良(見下文)。
第三類主要包括在RP病例中發(fā)現(xiàn)的兩個基因。一個編碼外節(jié)蛋白peripherin/RDS,通常參與主導(dǎo)性RP。眾所周知,RDS突變與主導(dǎo)性黃斑變性或主導(dǎo)性CRD存在家族內(nèi)和家族間的表型變異。與自動體隱性視錐視桿細胞營養(yǎng)不良相比,RDS基因突變引起的視錐視桿細胞營養(yǎng)不良相對溫和,因為患者的自主活動能力在成年早期得到保持。另一個基因編碼RPGR(參與視蛋白轉(zhuǎn)運,特別是錐體視蛋白)。RPGR是X連鎖RP的主要致病基因,但它也解釋了一些X連鎖CRD,其位點被稱為COD1或CORDX1,以及一些錐體變性。與RPs一樣,RPGR基因突變引起的視錐視桿細胞營養(yǎng)不良嚴(yán)重,并且在生命早期被診斷出來。除了RDS和RPGR,CACNA1F基因(其突變導(dǎo)致X連鎖 stationary night blindness)在一個之前被映射為CORDX3(或COD4)的芬蘭CRD家系中被發(fā)現(xiàn)突變。
第四類包括在LCA中發(fā)現(xiàn)的基因。如今,已報道3個RPGRIP1基因突變的CRD家系31和AIPL1 32。這些基因通常參與LCA的發(fā)病機制。還報道了幾個GUCY2D基因突變的CRD家系,GUCY2D是LCA的主要致病基因。與LCA患者相比,GUCY2D突變的CRD患者表現(xiàn)出主導(dǎo)性,突變僅限于編碼鳥苷酸循環(huán)酶二聚體化結(jié)構(gòu)域的外顯子13。
還有一些基因有待克隆的位點。 對于自動主性視錐視桿細胞營養(yǎng)不良,在一個與CRD和精神發(fā)育遲緩相關(guān)的丹麥家族中發(fā)現(xiàn)了CORD1基因(未確定定位)。 CORD4已在一個與神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)的加拿大CRD家系中定位。 對于自動體隱性視錐視桿細胞營養(yǎng)不良,有定位在一個巴基斯坦家族中的CORD8和一個巴西家族中的CORD9。 對于X連鎖視錐視桿細胞營養(yǎng)不良,CORDX2已被定位到Xq27。
總的來看,大多數(shù)視錐視桿細胞營養(yǎng)不良致病基因似乎也參與其他類型的視網(wǎng)膜變性,包括RP、黃斑變性和錐體變性,這將視錐視桿細胞營養(yǎng)不良置于廣泛的視網(wǎng)膜變性譜系的中心。 因此,任何導(dǎo)致視網(wǎng)膜變性的基因都可能潛在地參與CRD的發(fā)病機制,挑戰(zhàn)在于理解基本機制。 很明顯,視網(wǎng)膜變性基因的有害突變可以導(dǎo)致非常嚴(yán)重的疾病,因此導(dǎo)致視錐視桿細胞營養(yǎng)不良。 然而,為什么在某些家族中,某些成員有黃斑變性或RP,而其他成員(具有相同突變)有CRD,原因還不清楚。 同樣,為什么某個基因的某些突變導(dǎo)致CRD而其他突變引起RP,對于幾個基因來說仍未解決。
診斷方法
臨床診斷依據(jù)視力早期下降和光恐懼、眼底病變、以錐體受損為主的低電壓ERG蹤跡以及這些體征的逐漸加重。 全視野ERG是關(guān)鍵的測試,特別是在患者無癥狀且早期眼底正常的情況下。 重要的是通過在賊初建立診斷后1-2年重復(fù)檢查來確定診斷。 多黃點ERG可用于正確地監(jiān)測中央視網(wǎng)膜的功能。
目前,由于疾病的巨大遺傳異質(zhì)性,系統(tǒng)的分子測試還沒有成為例行的。 然而,快速和大規(guī)模的突變篩查技術(shù)正在發(fā)展,幾個實驗室正在對賊常涉及的基因(包括ABCA4、CRX、GUC1A)進行突變篩查; 測試單個患者DNA中的幾十個基因的快速策略也正在出現(xiàn)。
在某些情況下,由發(fā)現(xiàn)它們的實驗室對某些基因進行分子診斷。
非綜合征性視錐視桿細胞營養(yǎng)不良與其他色素沉著性視網(wǎng)膜病變的鑒別診斷
視錐視桿細胞營養(yǎng)不良通常與原發(fā)性外周視網(wǎng)膜病變和黃斑變性明顯區(qū)分。 但是,CRD有時可能與幾種臨床實體共享特征。
視網(wǎng)膜色素變性
典型RP(桿體-錐體視網(wǎng)膜變性,RCD)。 在典型RCD中,診斷很容易,因為先進個癥狀是夜盲。 這個癥狀通常在正常視力的情況下獨立存在幾年,然后白天的視力損失變得突出。 在眼底中,色素沉積位于外周。
黃斑早期參與的RP。 在某些情況下,RCD有典型的緩慢進展,但黃斑參與相當(dāng)早,出現(xiàn)一定程度的視力下降。 以夜盲為主和ERG上桿體受損為主的病史支持RCD的診斷。
早發(fā)型RP或晚期RP。 在與早發(fā)和嚴(yán)重RCD相關(guān)的病例中,黃斑參與的視力下降也可能發(fā)生得很早。 再次重要的是確定疾病過程中夜盲或中央視力喪失哪個體征出現(xiàn)得更早,并進行ERG。 當(dāng)在晚期檢查患者時,診斷可能特別困難。 那時,ERG中的典型改變無法檢測。
Leber先天性青光眼(LCA)
該疾病與高度的視功能損害相關(guān),這種損害在出生時就已經(jīng)存在,表現(xiàn)為以桿體或錐體為主的疾病,或兩者兼有。 眼肌陣攣、光固定和反應(yīng)不良、視力低于1/20和平坦ERG是該疾病的主要體征。 與早發(fā)性CRD的鑒別診斷可能很困難,因為兩種疾病有相同的臨床體征。 幾年后視功能殘疾的劇烈惡化說明疾病應(yīng)分類為CRD而不是LCA。
黃斑病變
擴展性大黃斑病變與晚期CRD或RP可能難以鑒別。在所有病例中,全視野ERG都是關(guān)鍵的檢查。
斯塔格德氏病是一種外周視網(wǎng)膜通常沒有病變的黃斑病變。該疾病很容易識別,表現(xiàn)為可能覆蓋整個眼底的黃色斑點(眼底黃斑點)、熒光素血管造影中黃斑區(qū)超熒光病變(牛眼)和暗色素視網(wǎng)膜。然而,在一些晚期斯塔格德氏病例中有擴展性病變,此外,許多CRD是由“斯塔格德氏病基因”ABCA4引起的。在這些病例中,CRD的早期階段可能類似于斯塔格德氏病,但在十年內(nèi)會出現(xiàn)外周受累的體征。
錐體變性。在這些疾病中,桿體保持正常。主要臨床體征是視力下降、光恐懼、失色覺和ERG上僅錐體受損。然而,在某些錐體變性中,桿體可能也有一定的受損,特別是在晚期。與視錐視桿細胞營養(yǎng)不良相反,在這些晚期階段桿體至少部分得以保存,而在晚期CRD中則無法記錄。另一個體征是多年沒有黃斑病變,盡管視力下降。
視網(wǎng)膜靜止性疾病
這本質(zhì)上是無色覺,根據(jù)主要錐體受損(桿體并非全部正常)、缺乏疾病進展和正常眼底進行診斷。
遺傳咨詢
一旦確診CRD,應(yīng)告知患者并推薦進行家族調(diào)查。由于CRD中可能遇到所有遺傳形式,遺傳咨詢總是被建議的。正確的表型診斷總是強制性的,在沒有家族史或散發(fā)性病例中特別有用。
產(chǎn)前診斷
如果已經(jīng)識別出負(fù)責(zé)的基因,則可以在家族中進行產(chǎn)前診斷。然而,產(chǎn)前診斷(羊膜穿刺或絨毛活檢)引發(fā)了一個倫理問題:考慮到這種非危及生命的疾病,與這些侵入性產(chǎn)前程序相關(guān)的研究風(fēng)險是否合理是值得質(zhì)疑的。
看護和治療
目前,還沒有可以阻止色素沉著性視網(wǎng)膜病變進展或恢復(fù)視力的治療。但是,有幾種治療策略旨在減緩?fù)俗冞^程(光保護、維生素治療)、治療諸如白內(nèi)障、黃斑水腫、炎癥等并發(fā)癥,并幫助患者應(yīng)對失明的社會和心理影響。事實上,視錐視桿細胞營養(yǎng)不良的管理與典型RP的管理沒有區(qū)別。應(yīng)特別關(guān)注過濾鏡片以賊小化光恐懼和低視力輔助?；颊叱Ｔ?0年內(nèi)嚴(yán)重視力殘疾或法定失明。因此,他們的教育應(yīng)側(cè)重于適應(yīng)的職業(yè)(教學(xué)、基于計算機的活動、物理治療師)很重要。
佳學(xué)基因?qū)⒗^續(xù)解決的問題
已克隆的基因只解釋了一小部分自動主性視錐視桿細胞營養(yǎng)不良病例,可能一半的自動體隱性病例。因此,基因有待發(fā)現(xiàn)。理解編碼蛋白的作用通常需要多年。如今,對于許多蛋白,有大量關(guān)于其功能的信息,而某些蛋白仍知之甚少。
一個具有挑戰(zhàn)性的問題是闡明從基因突變到光感受器退行的確切步驟。動物模型和臨床研究的數(shù)據(jù)表明,光感受器在整個生命周期內(nèi)以線性速率發(fā)生凋亡(命名為“一次擊中”假說),意味著它們有一定的發(fā)生凋亡的概率,這個概率從疾病早期到晚期保持不變。 對于某些基因或嚴(yán)重的突變,這個概率會很高,而對其他的會較低。實驗和臨床研究的結(jié)果清楚地表明,光感受器退行的機制是多重的。 在到目前為止研究的所有遺傳性視錐視桿細胞營養(yǎng)不良中,數(shù)據(jù)不完整。 此外,凋亡途徑可能同時涉及光感受器丟失,這也需要仔細研究。 這些知識對于設(shè)計治療至關(guān)重要。 必須在動物模型和人體中證明各種潛在治療的療效。 例如,小鼠中RDS的基因替代治療改善了光感受器的超微結(jié)構(gòu),但對光感受器細胞丟失沒有顯著影響。
(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)
